張琪團隊在非酒精性脂肪肝研究領域取得新進展

近日，中山大學附屬第三醫(yī)院張琪團隊在國際著名細胞自噬雜志《Autophagy》上發(fā)表論文《Lipotoxicity-induced STING1 activation stimulates MTORC1 and restricts hepatic lipophagy》。研究發(fā)現(xiàn)固有免疫信號STING的激活不僅導致慢性炎癥的加重，同時使肝細胞內(nèi)的脂滴降解途徑受損，進而加劇了肝細胞的脂滴堆積，證實固有免疫通路的活化在非酒精性脂肪肝的進展過程中扮演著非常重要的推波助瀾作用。

該研究首次揭示了STING介導的固有免疫信號通路在脂肪酸降解中的作用，將NAFLD發(fā)展過程中的炎癥與脂質(zhì)沉積聯(lián)系起來，從固有免疫的新視角來解析脂肪肝的發(fā)生發(fā)展的過程。

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PA活化的STING調(diào)控MTORC1的活性和脂自噬的示意圖

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研究團隊通過用棕櫚酸處理細胞來模擬細胞內(nèi)的脂毒性反應，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸處理細胞能夠激活STING通路，進一步活化TBK1-P62信號軸來激活mTORC1酶活性，進而顯著抑制細胞內(nèi)的脂滴降解。敲除STING或者使用雷帕霉素抑制mTORC1酶活性均能夠顯著促進細胞內(nèi)的脂滴通過溶酶體途徑降解。同時，通過人脂肪肝的組織標本中也證實STING/mTORC1活化程度與肝內(nèi)的炎癥水平高度相關(guān)，與肝細胞內(nèi)的脂滴數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)。這些結(jié)果表明STING/mTORC1的活化不僅促進了肝內(nèi)的炎癥反應，也抑制了肝細胞內(nèi)的脂滴降解，靶向STING/mTORC1可能作為一種抑制脂肪肝內(nèi)的慢性炎癥、減少肝細胞內(nèi)脂肪酸積累的新途徑。

隨著我國國內(nèi)生活水平的提高和乙肝疫苗的普遍接種，目前我國慢性肝病的病因譜發(fā)生了顯著變化，病毒性肝炎發(fā)病率不斷下降，脂肪肝的發(fā)病率不斷增高，最近抽樣調(diào)查表明，我國成人脂肪肝發(fā)病率介于12.5%~35.4%，已經(jīng)取代病毒性肝炎成為我國居民的第一大肝臟疾病。

其中，非酒精性脂肪肝疾病，是從非酒精性脂肪肝（NAFLD）到非酒精性脂肪肝炎（NASH）的連續(xù)肝臟異常，這個變化的過程還可能導致肝硬化和肝癌的發(fā)生。數(shù)十年來分子機制的研究，尤其是近年來轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學等技術(shù)的興起和發(fā)展，已將NAFLD/NASH病理生理機制，從初期的“雙重打擊”學說延伸到“多重打擊”學說，從而極大地加深了人們對NAFLD/NASH的認識和理解。但是，作為NAFLD發(fā)展過程中破壞肝臟的主要因素，脂質(zhì)沉積、炎癥、纖維化之間內(nèi)在聯(lián)系的分子基礎仍然不清楚。而張琪團隊的這一研究領域取得的新進展，無疑對此做出了重大的貢獻。

張琪教授團隊從事肝臟疾病研究近20年，團隊科學研究始終堅持以臨床問題為導向，并于2018年通過中山大學”百人計劃”引進從事固有免疫領域研究的秦云飛副研究員，共同合作研究固有免疫通路在非酒精性脂肪肝中的作用機制。劉坤鵬博士是張琪教授的博士后，在團隊的培養(yǎng)下，先后獲得國自然青年基金資助和中國博士后基金多個科研項目資助。

中山大學附屬第三醫(yī)院劉坤鵬博士后、助理研究員邱東波博士與北京中醫(yī)藥大學的梁雪博士為本論文的第一作者，中山大學附屬第三醫(yī)院張琪教授、秦云飛副研究員、肖振東研究員與中山大學生命科學學院崔雋教授為本論文的通訊作者。該研究還得到北京中醫(yī)藥大學王遙教授、賈鑫副教授的支持和幫助。

（論文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2021.1961072?journalCode=kaup20）