前沿速遞 |? 中山大學項鵬/楊揚于J Hepatol 發(fā)文轉移性肝癌的潛在治療新策略
整合素αv（ITGAV，CD51）被認為是腫瘤進展多個階段的關鍵成分。然而，西侖吉肽（cilengitide，一種靶向表面CD51的特異性抑制劑）的臨床失敗表明CD51促進腫瘤進展的未知機制的重要性。
2023年8月18日，中山大學項鵬及楊揚共同通訊在Journal of Hepatology（IF=26）在線發(fā)表題為“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究發(fā)現CD51可以通過γ-分泌酶的跨膜切割產生一個功能性的胞內結構域(CD51-ICD)，裂解的CD51-ICD通過促進氧化磷酸化(OXPHOS)相關基因的轉錄促進HCC的侵襲和轉移。
該研究發(fā)現癌癥相關成纖維細胞(CAF)衍生的骨膜蛋白是CD51切割的主要驅動因素。最后，該研究發(fā)現，當添加γ分泌酶抑制劑LY3039478時，西倫吉肽為基礎的治療在患者來源的異種移植物(PDX)和小鼠異種移植物模型中都顯示出顯著的改善。綜上所述，該研究揭示了CD51對HCC進展先前未被認識到的作用機制，揭示了西侖吉肽治療失敗的根本原因，并支持CD51靶向聯合治療在臨床上的轉化前景。
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肝細胞癌(HCC)是癌癥相關死亡的第二大原因，在世界范圍內發(fā)病率不斷上升。遠處轉移是HCC相關死亡的主要原因。腫瘤轉移是一個多步驟的過程，包括上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、細胞內轉移和轉移集落形成，這需要一個復雜的包括細胞內和細胞間信號轉導的通訊網絡。盡管癌癥研究取得了進展，但對腫瘤轉移的關鍵調控因子仍然知之甚少，并且缺乏針對轉移的治療靶點嚴重影響了HCC患者的預后。
超過80%的HCC病例具有纖維化或肝硬化背景，這使得人們對纖維化生態(tài)位在HCC轉移中的作用進行了深入研究。有報道稱，癌相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)通過多種途徑促進腫瘤轉移，包括細胞外基質(extracellular matrix, ECM)快速重塑、細胞因子分泌等。值得注意的是，整合素家族通過直接與ECM組分結合并激活細胞內信號傳導來傳導細胞外信號。在整合素家族成員中，整合素αv(CD51)因其在腫瘤轉移中的作用而備受關注。FAK是CD51的主要下游激酶，可預測HCC患者的生存結果。此外，幾種CD51配體，包括骨橋蛋白(OPN)和纖連蛋白(FN)，被鑒定為轉移性HCC特征的主要蛋白質，可作為肝移植后患者腫瘤復發(fā)的預測因子。
針對CD51，研究人員已經開發(fā)并試驗了幾種選擇性拮抗劑。其中，西倫吉肽在臨床前研究中表現出良好的效果，并在1/2期研究中證明了其安全性。出乎意料的是，西侖吉肽在膠質母細胞瘤患者的3期臨床試驗中失敗，原因是藥代動力學特性差，如半衰期短。然而，尚不清楚是否存在潛在的機制挑戰(zhàn)限制了西侖吉肽在臨床環(huán)境中作用于CD51的能力。
機理模式圖（圖源自Journal of Hepatology?）
CD51屬于I型跨膜蛋白家族，該家族還包括研究最多的蛋白Notch。Notch被三重蛋白水解過程激活。值得注意的是，由γ分泌酶介導的第三跨膜切割可以產生一個自由的Notch胞內結構域(NICD)，調節(jié)下游基因的表達。類似地，CD51分別經過furin和MMP介導的前兩次裂解，并產生膜結合的C端片段(CD51-CTF)。然而，CD51-CTF是否可以通過γ-分泌酶進行第三次跨膜切割，以及細胞內結構域的切割是否會導致西倫吉肽的臨床失敗，目前尚不清楚。
該研究報告了一種新的機制，其中CD51被γ-分泌酶復合物直接切割以產生細胞內結構域(CD51-ICD)。該研究發(fā)現CD51-ICD通過增強氧化磷酸化(OXPHOS)來促進腫瘤進展，并且主要由CAFs分泌的骨膜蛋白(POSTN)可以與HCC細胞上的CD51結合并促進CD51切割。該研究表明，POSTN-CD51-ICD軸不受西侖吉肽的影響，這至少部分解釋了西倫吉肽的臨床失敗。最后，發(fā)現西侖吉肽與選擇性γ分泌酶抑制劑LY3039478聯合使用可以顯著抑制HCC的侵襲和轉移。綜上所述，該研究不僅支持聯合治療可以改善HCC患者的預后，還可以改善其他晚期實體腫瘤患者的預后。這些發(fā)現為在臨床環(huán)境中重新評估西侖吉肽提供了理論基礎，并強調了在未來針對CD51的臨床試驗中確定更精確的患者亞群的重要性。
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原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007
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