莊詩美教授團(tuán)隊鑒定調(diào)控肝癌轉(zhuǎn)移的“雙刃劍”

近日，莊詩美教授團(tuán)隊在國際肝病學(xué)權(quán)威雜志Journal of Hepatology在線發(fā)表題為“Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma”的論文。我院為第一作者單位，我院周慧超博士為論文第一作者，莊詩美教授為最后通訊作者，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院方堅鴻副教授為共同通訊作者。本文的發(fā)表是學(xué)?；A(chǔ)研究團(tuán)隊和我院臨床團(tuán)隊通力合作的又一重大成果。

經(jīng)典理論認(rèn)為，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時，必須運(yùn)動并侵襲周圍基質(zhì)及血管壁。莊詩美教授團(tuán)隊在2015年揭示肝癌中一類新型血管，它們相連成網(wǎng)，將肝癌組織分割并完全包繞，稱之腫瘤包繞型血管（VETC）；VETC存在于約40%的肝癌中，癌細(xì)胞分泌的Angiopoietin-2（Angpt2）是促進(jìn)VETC形成的必要因子；VETC能夠幫助癌細(xì)胞在血管內(nèi)皮的包裹中成團(tuán)釋放入血，為肝癌提供了一種依賴于VETC結(jié)構(gòu)的、侵襲非依賴的高效轉(zhuǎn)移模式，而非VETC肝癌則主要以侵襲依賴的方式轉(zhuǎn)移（Hepatology 2015；封面論文、亮點(diǎn)推介、專家評述）。該團(tuán)隊還在2019年的Hepatology封面論文中，發(fā)現(xiàn)VETC可作為選擇索拉非尼治療敏感患者的指征。這些發(fā)現(xiàn)提示基于腫瘤血管結(jié)構(gòu)異質(zhì)性的肝癌轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制及治療的研究具有重要的意義。

雄激素受體（AR）屬于核激素受體超家族成員，具有促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄的功能。雖然大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示AR促進(jìn)肝癌的發(fā)生，但AR在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用的研究結(jié)果很不一致，AR抑制劑治療肝癌的臨床試驗(yàn)因療效不佳而終止。近日，莊教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)AR是調(diào)控VETC形成的關(guān)鍵分子，AR在肝癌不同轉(zhuǎn)移模式中發(fā)揮雙重且對立的作用。該研究首先從臨床標(biāo)本出發(fā)，發(fā)現(xiàn)在具有VETC的肝癌組織中，AR表達(dá)顯著降低。結(jié)合肝癌組織、細(xì)胞和動物模型的研究結(jié)果顯示：AR可抑制Angpt2的轉(zhuǎn)錄；在可誘導(dǎo)VETC形成的肝癌細(xì)胞中回復(fù)AR的表達(dá)，可通過降低Angpt2的表達(dá)和分泌，進(jìn)而抑制VETC的形成及VETC依賴的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，但卻促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生侵襲依賴的肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究揭示，AR高表達(dá)可通過上調(diào)Rac1的蛋白水平，增強(qiáng)癌細(xì)胞片狀偽足的形成，最終促進(jìn)侵襲依賴的轉(zhuǎn)移。綜上所述，AR是肝癌轉(zhuǎn)移過程中的一把“雙刃劍”，能夠抑制VETC依賴的轉(zhuǎn)移但卻促進(jìn)侵襲依賴的轉(zhuǎn)移。該研究揭示了AR的多面性及肝癌轉(zhuǎn)移調(diào)控的復(fù)雜性，同時強(qiáng)調(diào)了基于腫瘤血管結(jié)構(gòu)異質(zhì)性的個體化治療的重要性，為抗轉(zhuǎn)移分子靶向藥物的研發(fā)提供了理論依據(jù)。

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AR調(diào)控肝癌不同轉(zhuǎn)移方式的機(jī)制

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原文鏈接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)00331-7/fulltext