【中心科研】中山三院腦病中心邱偉教授《Nano Today》：新型具有穿透血腦屏障的納米藥物，有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)

? ? 近日，我院腦病中心邱偉教授聯(lián)合國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員等在國(guó)際知名材料科學(xué)期刊《Nano Today》（中科院一區(qū)Top，IF=20.722）發(fā)表題為“Regulation of Neuroinflammation with GLP-1 Receptor Targeting Nanostructures to Alleviate Alzheimer’s Symptoms in Disease Models”的研究論文。國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍和王海研究員、河北師范大學(xué)常彥忠教授為共同通訊作者，趙宜鵬博士后（中山三院）、田絲雨博士（河北師范大學(xué)）和張杰博士（國(guó)家納米科學(xué)中心）為論文共同第一作者。

論文原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101457

?

? ? 該研究設(shè)計(jì)了一種可穿透血腦屏障（BBB）的新型GLP-1受體激動(dòng)劑納米藥物，能顯著抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，調(diào)節(jié)CNS免疫反應(yīng)，緩解神經(jīng)系統(tǒng)功能性損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)參與了多種CNS疾病病理生理過(guò)程，但BBB的存在阻止了目前絕大部分藥物進(jìn)入CNS發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用?；诖?，邱偉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合聶廣軍研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)PEG2000和腦靶向肽angiopep-2修飾GLP-1受體激動(dòng)劑-利拉魯肽，開(kāi)發(fā)出納米結(jié)構(gòu)藥物pALRGT，使其能夠有效穿透BBB，并在CNS發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。利拉魯肽作為一種GLP-1受體激動(dòng)劑，能夠通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路降低轉(zhuǎn)錄NF-κB的磷酸化水平，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎因子的分泌。此外，利拉魯肽還阻止了活化小膠質(zhì)細(xì)胞引起的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的生成，并促進(jìn)IL-3的分泌以恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的正常生理功能（圖1）。pALRGT在保留了利拉魯肽中樞免疫調(diào)節(jié)功能的同時(shí)，大大增強(qiáng)對(duì)BBB的穿透能力。通過(guò)外周注射pALRGT，能夠顯著降低小鼠腦部海馬區(qū)域淀粉樣蛋白堆積引起的神經(jīng)炎癥，緩解神經(jīng)元損傷，從而改善其認(rèn)知功能（圖2）。

圖1 ?利拉魯肽降低小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB的磷酸化水平（a），減少促炎因子濃度（b-d）并促進(jìn)Aβ蛋白的清除（e）；利拉魯肽抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活（f-g），通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子GATA3（h）促進(jìn)IL-3的分泌（i）。

圖2 ?通過(guò)小鼠模型證實(shí)，pALRGT能有效穿透血腦屏障（a-c），改善小鼠認(rèn)知功能（d-f）。

?

? ? 該課題系統(tǒng)性地研究了小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞在免疫炎性環(huán)境中的相互作用，證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑可用于調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞引起的免疫炎癥，pALRGT以其高BBB穿透性、高安全性、合成簡(jiǎn)單快速等特點(diǎn)，未來(lái)有望有用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫及炎性疾病的臨床治療（圖3）。

圖3? 納米藥物pALRGT穿過(guò)血腦屏障，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)的示意圖

? ? 借助納米醫(yī)學(xué)進(jìn)行腦病研究已成為科學(xué)前沿方向之一。為對(duì)接國(guó)家腦計(jì)劃，2020年10月我院與廣東粵港澳大灣區(qū)國(guó)家納米科技創(chuàng)新研究院（廣納院）簽署協(xié)議，達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系，并以腦病納米醫(yī)學(xué)研究為重點(diǎn)合作方向之一。2021年2月我院率先成立“納米醫(yī)學(xué)中心”，與我院干細(xì)胞（細(xì)胞）平臺(tái)、大數(shù)據(jù)人工智能平臺(tái)共同組成我院三大科研支撐平臺(tái)，同時(shí)聘任國(guó)家納米科學(xué)中心趙宇亮院士擔(dān)任我院納米醫(yī)學(xué)中心學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會(huì)主任。本研究即為雙方合作框架下產(chǎn)出的成果。未來(lái)我院腦病中心及納米醫(yī)學(xué)中心仍將與國(guó)家納米科學(xué)中心和廣納院共同攜手，充分發(fā)揮納米醫(yī)學(xué)在腦疾病診療中的價(jià)值，推動(dòng)納米醫(yī)學(xué)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。