張革化教授團隊在鼻黏膜上皮細胞焦亡領域取得最新研究成果

近日，我院耳鼻咽喉頭頸外科研究團隊在國際過敏與變態(tài)反應頂級期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI IF：10.793)在線發(fā)表了題為“IL-17A Mediates Pyroptosis via ERK Pathway and Contributes to Steroid Resistance in CRSwNP”的論著。該項研究深入探討了IL-17A對人原代鼻黏膜上皮細胞焦亡的作用及分子機制，首次發(fā)現(xiàn)IL-17A通過誘導鼻黏膜上皮細胞焦亡影響糖皮質(zhì)激素敏感性。耳鼻咽喉頭頸外科張革化教授、張雅娜教授為本文共同通訊作者，李越博士、常利紅副研究員和黃偉強博士為本文共同第一作者。

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慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）為耳鼻咽喉科常見疾病，影響全世界大約5-15%左右的人口。從表型上分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with polyp，CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis without polyp，CRSsNP）。既往研究和團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP中，除了以嗜酸性粒細胞為主的2型炎癥外，3型炎癥（高表達IL-17A）也是一個重要特征。有研究報道，IL-17A在多能視網(wǎng)膜干細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞及成骨細胞中，可以誘發(fā)細胞焦亡。團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過上調(diào)粘蛋白MUC5AC及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9導致CRSwNP患者鼻黏膜組織水腫和粘液過度分泌。更重要的是，IL-17A與嗜酸性粒細胞和中性粒細胞炎癥密切相關，導致CRSwNP出現(xiàn)激素抵抗及預后不良。然而，IL-17A是否會在息肉微環(huán)境下誘導原代鼻黏膜上皮細胞焦亡尚不明確。因此，本研究主要探究IL-17A對原代鼻黏膜上皮細胞焦亡的作用及具體分子機制，并進一步深入研究IL-17A、細胞焦亡與激素抵抗之間的關系。

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圖1.CRSwNP組織中IL-17A及細胞焦亡相關標志物表達量增高

圖2.焦亡抑制劑通過影響糖皮質(zhì)激素受體的表達逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抵抗

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研究發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者組織中IL-17A及焦亡標志物NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β表達量明顯高于CRSsNP及Control組。IL-17A與焦亡標志物表達呈正相關，且共同定位在上皮層（圖1）。IL-17A通過ERK-NLRP3/Caspase-1信號通路誘導原代鼻黏膜上皮細胞焦亡，且促進原代細胞分泌炎癥因子IL-1β及IL-18。此外，IL-17A通過誘導細胞焦亡，影響糖皮質(zhì)激素受體GR的表達，從而導致糖皮質(zhì)激素抵抗，抑制細胞焦亡可明顯逆轉(zhuǎn)IL-17A引起糖皮質(zhì)激素抵抗的作用（圖2）。

本研究首次發(fā)現(xiàn)在CRSwNP組織中，IL-17A與細胞焦亡之間的關系，通過細胞實驗證實IL-17A可以誘導原代鼻黏膜上皮細胞焦亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過細胞焦亡影響糖皮質(zhì)激素受體GR的表達，抑制焦亡，可以逆轉(zhuǎn)IL-17A引起的糖皮質(zhì)激素抵抗，為CRSwNP的治療提供了新的思路。