高志良教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈后肝組織內(nèi)cccDNA及整合DNA明顯減少

2022年7月，我院感染科高志良教授團(tuán)隊(duì)在肝病學(xué)雜志《Journal of Clinical and Translational Hepatology》（IF：5.065）發(fā)表題為“Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional Cure”的最新研究成果，該研究創(chuàng)新性地對慢乙肝患者臨床治愈后HBV感染狀態(tài)及存在形式進(jìn)行了剖析。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床治愈方案進(jìn)行了探索。作為目前入組最多的全國多中心慢乙肝臨床治愈隊(duì)列，中國慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程項(xiàng)目3.5年階段性數(shù)據(jù)在今年歐洲肝病年會上發(fā)表，結(jié)果顯示48周表面抗原(HBsAg)清除率達(dá)33.2%。盡管如此，臨床治愈CHB患者肝組織cccDNA及整合DNA情況及其與HBsAg復(fù)陽或病毒反彈間的關(guān)系目前鮮有研究，為此，感染科高志良教授團(tuán)隊(duì)開展了本研究。

研究分為兩部分，第一部分共納入116例慢乙肝患者，其中經(jīng)抗病毒治療后獲得臨床治愈的CHB患者48例（FC組），未獲得臨床治愈的患者27例（NFC組），初治CHB患者41例（CHB組）作為陽性對照。所有患者均檢測肝組織內(nèi)cccDNA水平及同步的血清病毒學(xué)指標(biāo)，分析cccDNA與臨床及病毒學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系。此外，對FC組患者進(jìn)行至少24周隨訪，觀察停藥后有無復(fù)發(fā)及相關(guān)危險因素。第二部分納入另10例CHB患者進(jìn)行HBV DNA整合研究，包括4例e抗原陽性CHB初治患者、3例e抗原陰性CHB初治患者和3例臨床治愈的患者。使用全基因組測序來分析HBV整合位點(diǎn)。

研究結(jié)果顯示48例FC組患者中有13例肝組織cccDNA檢測不到。FC組肝組織內(nèi)cccDNA水平明顯低于CHB組，該組患者進(jìn)一步根據(jù)cccDNA陰轉(zhuǎn)與否分為cccDNA陽性組及cccDNA陰性組。作者比較了兩組之間的基本臨床資料及血清病毒學(xué)標(biāo)記物，結(jié)果提示這些指標(biāo)與cccDNA是否陰轉(zhuǎn)無明顯相關(guān)性。隨訪期間共有7例患者出現(xiàn)HBsAg復(fù)陽，其中有2例出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。進(jìn)一步分析表明，cccDNA陰性及HBsAb高滴度患者無一例出現(xiàn)HBsAg復(fù)陽。

整合分析結(jié)果提示所有CHB初治患者均檢測出HBV DNA整合位點(diǎn)，而臨床治愈患者僅有1例檢測出HBV DNA整合位點(diǎn)，HBeAg陽性慢乙肝組、HBeAg陰性慢乙肝組和臨床治愈組HBV DNA整合位點(diǎn)數(shù)分別為132個、304個和3個。另外還發(fā)現(xiàn)CHB初治和臨床治愈患者在肝癌啟動基因的整合發(fā)生事件分別為23及1。

通過以上兩部分的研究，作者得出結(jié)論：慢乙肝患者臨床治愈后肝內(nèi)cccDNA水平明顯降低。臨床治愈患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險非常低，特別是出現(xiàn)cccDNA陰轉(zhuǎn)及HBsAb較高的患者。臨床治愈患者HBV整合率明顯低于慢乙肝患者，但存在少量的整合且仍有發(fā)生肝癌的風(fēng)險。

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注釋：未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎患者與功能性治愈患者的 HBV 狀態(tài)差異

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? ? 原文鏈接：https://www.xiahepublishing.com/m/2310-8819/JCTH-2022-00177