張琪、許燕團(tuán)隊(duì)揭示Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾調(diào)控肝纖維化的新機(jī)制

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2022-09-29

近日，我院生物治療中心張琪、許燕團(tuán)隊(duì)在美國(guó)基因與細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ASGCT）會(huì)刊Molecular Therapy上發(fā)表了題為“The m6A methyltransferase Mettl3 deficiency attenuates hepatic stellate cell activation and liver fibrosis”的最新研究成果，揭示了Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾通過HIPPO/YAP通路調(diào)控肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化進(jìn)展的新功能，發(fā)現(xiàn)靶向Mettl3可以有效抑制肝星狀細(xì)胞的激活和肝纖維化進(jìn)程。該研究通訊作者為生物治療中心張琪教授和許燕副研究員，第一作者為分子醫(yī)學(xué)專業(yè)博士研究生李延利和康新梅。

全球遭受肝臟疾病影響的人口近10億，帶來(lái)了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)是肝臟病大國(guó)，包括慢性肝炎、脂肪肝和肝硬化在內(nèi)的慢性肝病患者可能達(dá)4.47億人次，其中超過700萬(wàn)慢性肝病患者發(fā)展到了肝硬化階段（占總?cè)丝跀?shù)0.5%），肝癌患者占全球新發(fā)和死亡肝癌患者數(shù)目的一半以上[1]。

在各類不同病因引起的慢性肝病中，肝纖維化是共有的進(jìn)展過程?，F(xiàn)代肝臟病學(xué)的奠基人、已故肝病學(xué)權(quán)威Hans Popper教授曾說：“誰(shuí)能阻止或延緩肝纖維化，誰(shuí)將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病”。但目前尚無(wú)FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）或CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)的肝纖維化特異性藥物。如何在肝纖維化早期階段及時(shí)、及早進(jìn)行干預(yù)，逆轉(zhuǎn)、阻止其進(jìn)一步惡化，是肝臟疾病研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是肝臟疾病治療的重要突破口。

腺苷酸第六位氮原子上發(fā)生的甲基化修飾(N6-methyladenosine, m6A) 是真核生物mRNA最常見的內(nèi)部修飾。m6A甲基化是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物(Writers)、去甲基化酶(Erasers)和閱讀蛋白(Readers)所催化的一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆修飾。m6A幾乎修飾支配著RNA代謝的所有方面(包括mRNA剪接、穩(wěn)定性、翻譯、核質(zhì)運(yùn)輸和microRNA加工等) ，在各種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用[2]。在肝臟中，已發(fā)現(xiàn)m6A修飾參與脂肪肝、肝臟再生、肝臟缺血-再灌注損傷、肝炎病毒感染、肝內(nèi)膽管癌和肝細(xì)胞癌等各種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。然而，m6A修飾在肝纖維化過程中的作用和具體機(jī)制尚不清楚。

image-20220929170820-1

圖1：文章信息

肝星狀細(xì)胞作為肝臟特有的一種非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其在正常狀態(tài)下呈靜息狀態(tài)，當(dāng)肝臟受到物理、化學(xué)和微生物感染等病理因素刺激時(shí)，肝星狀細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，并開始大量增殖，成為細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源細(xì)胞。干預(yù)肝星狀細(xì)胞的活化、增殖和存活有望逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程[4]。研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建Lrat-Cre介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞特異性敲除m6A甲基轉(zhuǎn)移酶Mettl3的小鼠（Mettl3 cKO小鼠），發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞特異性敲除Mettl3不影響小鼠發(fā)育，但在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝纖維化模型和DDC（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-collidine）誘導(dǎo)的膽汁淤積導(dǎo)致的纖維化模型中，肝星狀細(xì)胞特異性敲除Mettl3可以顯著降低肝損傷水平、減緩肝纖維化進(jìn)展。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)敲低/敲除Mettl3顯著抑制肝星狀細(xì)胞的活化和纖維化基因表達(dá)。這些結(jié)果表明靶向Mettl3可有效抑制肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化進(jìn)展，進(jìn)一步的機(jī)制探究證實(shí)Hippo/YAP信號(hào)通路在其中發(fā)揮著重要作用，為肝纖維化早期干預(yù)和藥物研發(fā)提供了新靶標(biāo)。

image-20220929170848-2

圖2：Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾調(diào)控肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化的機(jī)制示意圖

?

張琪、許燕研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注于肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究及肝臟疾病的細(xì)胞治療研究，在Cell Stem Cell, Journal of Hepatology, Nature Communications, Molecular Therapy等雜志發(fā)表多篇文章，并獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等基金支持。

論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00441-5

?

參考文獻(xiàn)：

1.????? Xiao J, Wang F, Wong NK, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol 2019;71:212-221.

2.????? Zhao BS, Roundtree IA, He C. Post-transcriptional gene regulation by mRNA modifications. Nat Rev Mol Cell Biol 2017;18:31-42.

3.????? Zhao Z, Meng J, Su R, et al. Epitranscriptomics in liver disease: Basic concepts and therapeutic potential. J Hepatol 2020;73:664-679.

4.????? Tsuchida T, Friedman SL. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:397-411.