吳斌教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乙肝誘發(fā)肝癌過(guò)程中有氧糖酵解代謝關(guān)鍵作用

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2022-11-29

肝癌細(xì)胞的能量代謝譜研究，對(duì)于闡明肝癌細(xì)胞的能量代謝調(diào)控并探索對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)治療具有重要意義。近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院吳斌教授團(tuán)隊(duì)等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （中科院一區(qū)，IF=12.658）上在線發(fā)表題為“Aerobic glycolysis enhances HBx-initiated hepatocellular carcinogenesis via NF-κBp65/HK2 signalling”的研究論著，發(fā)現(xiàn)在乙肝誘發(fā)肝癌過(guò)程中，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）顯著促進(jìn)肝細(xì)胞的有氧糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞惡性增殖以誘導(dǎo)肝癌發(fā)生、發(fā)展。

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圖1：文章信息

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能量代謝的重編程是惡性腫瘤的十大特征之一，以滿足腫瘤發(fā)生、發(fā)展的能量需求。既往研究顯示腫瘤細(xì)胞即使在有氧的情況下，也傾向于利用葡萄糖酵解產(chǎn)生的乳酸，而不是選擇能夠高效產(chǎn)能的線粒體氧化磷酸化以提供腫瘤細(xì)胞所需能量，這種現(xiàn)象稱為有氧糖酵解，也稱Warburg效應(yīng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，核因子κB (NF-κB)在細(xì)胞的代謝調(diào)控中起著重要作用。然而關(guān)于NF-κBp65在乙肝肝癌中如何調(diào)控有氧糖酵解的機(jī)制尚不明確。因此，闡明肝細(xì)胞中NF-κBp65對(duì)有氧糖酵解代謝重編程的調(diào)控機(jī)制尤其重要。

吳斌教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒表達(dá)的HBx蛋白從轉(zhuǎn)錄水平上顯著促進(jìn)NF-κBp65表達(dá)，并從翻譯后修飾水平上增強(qiáng)NF-κBp65磷酸化。這種活化狀態(tài)的磷酸化NF-κBp65可以結(jié)合己糖激酶HK2基因的啟動(dòng)子區(qū)域，上調(diào)HK2蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的有氧糖酵解，增加乳酸的產(chǎn)生，過(guò)量的乳酸活化PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性增殖，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變。

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圖2：在乙型肝炎病毒（HBV）誘發(fā)的肝癌患者中，肝癌細(xì)胞NF-κBp65的表達(dá)及磷酸化顯著升高。

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團(tuán)隊(duì)通過(guò)TCGA肝癌數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路關(guān)鍵的5個(gè)亞基NF-κB1、NF-κB2、NF-κBp65、RelB、c-Rel中，乙肝相關(guān)肝癌患者的NF-κBp65表達(dá)上調(diào)，且進(jìn)一步在人乙肝肝癌組織樣本及組織芯片中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NF-κBp65蛋白表達(dá)及磷酸化顯著上調(diào)（圖2），并伴隨著有氧糖酵解增加。根據(jù)這個(gè)重要臨床發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)HBx轉(zhuǎn)基因小鼠與肝細(xì)胞特異性敲除NF-κBp65小鼠交配構(gòu)建了過(guò)表達(dá)HBx和肝細(xì)胞特異性敲除NF-κBp65（HBx+/+/NF-κBp65Δhepa）小鼠。在18 個(gè)月小鼠自發(fā)性肝癌模型中，與HBx+/+/NF-κBp65+/+小鼠相比，HBx+/+/NF-κBp65Δhepa小鼠自發(fā)性肝癌的發(fā)生率和腫瘤直徑顯著低于HBx+/+/NF-κBp65+/+小鼠。通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HBx通過(guò)活化的NF-κBp65/HK2信號(hào)通路促進(jìn)有氧糖酵解進(jìn)而促進(jìn)增殖，并進(jìn)一步通過(guò)蛋白的相互作用、雙熒光素酶報(bào)告基因、染色質(zhì)免疫沉淀等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)HBx與NF-κBp65結(jié)合在NF-κBp65啟動(dòng)子區(qū)域，以促進(jìn)NF-κBp65轉(zhuǎn)錄及磷酸化，磷酸化的NF-κBp65可進(jìn)一步結(jié)合HK2靶基因啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)HK2的表達(dá)，促使有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸增多，激活了下游PI3K/Akt信號(hào)通路、促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性增殖，從而誘發(fā)肝細(xì)胞的癌變，并促進(jìn)肝癌的發(fā)展（圖3）。

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圖3：乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝細(xì)胞中，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）增強(qiáng)了肝細(xì)胞中NF-κBp65的表達(dá)和磷酸化，進(jìn)一步通過(guò)NF-κBp65/HK2信號(hào)通路促進(jìn)有氧糖酵解及乳酸的產(chǎn)生，過(guò)量乳酸進(jìn)一步激活PI3K/Akt信號(hào)通路以誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性增殖，最終誘發(fā)肝細(xì)胞的癌變和促進(jìn)肝癌的發(fā)展。

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這一研究成果闡明了乙肝相關(guān)肝癌癌變過(guò)程中，能量代謝重編程的新機(jī)制，揭示了HBV表達(dá)的HBx可以通過(guò)NF-κBp65介導(dǎo)有氧糖酵解促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展，為乙肝相關(guān)肝癌的防治提供了新的理論基礎(chǔ)及潛在的治療靶點(diǎn)。本研究是在Nat Commun、Autophagy、J Exp Clin Cancer Res等既往發(fā)表的研究成果基礎(chǔ)上的進(jìn)一步擴(kuò)展和深入。

吳斌教授的博士生陳伶君為論文的第一作者，吳斌教授為通訊作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目及面上項(xiàng)目（U1501224）、廣東省自然科學(xué)基金團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2018B030312009）支持。

論文鏈接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02531-x

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