趙綺毅團(tuán)隊(duì)取得腫瘤微環(huán)境研究新進(jìn)展

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2023-02-02

腫瘤干細(xì)胞在腫瘤耐藥中起著至關(guān)重要的作用。新近發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞的干性（stemness）需要生物機(jī)械力環(huán)境維持，但生物機(jī)械力如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及其臨床意義尚不清楚。近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院趙綺毅副研究員與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院廖建友副研究員、雙聘教授蘇士成團(tuán)隊(duì)合作，在Nature子刊《Nature Communications》（一區(qū)，IF = 17.694）在線發(fā)表題為“Niche Stiffness Sustains Cancer Stemness via TAZ and NANOG Phase Separation”的最新研究成果，揭示了生物機(jī)械力參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的新機(jī)制，提示腫瘤微環(huán)境中的生物機(jī)械力是治療腫瘤耐藥的潛在靶點(diǎn)。

既往研究表明，腫瘤微環(huán)境中的生化因素（包括細(xì)胞因子、膜蛋白和細(xì)胞外囊泡中的非編碼RNAs等）能誘導(dǎo)和維持腫瘤干細(xì)胞的干性和耐藥性。新近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中除生化因素外，物理因素（如生物機(jī)械力）也在組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，二者共同決定腫瘤干細(xì)胞的命運(yùn)和腫瘤治療反應(yīng)。然而，微環(huán)境生物力學(xué)信號(hào)維持腫瘤干細(xì)胞的干性機(jī)制尚不清楚。腫瘤干細(xì)胞也存在于腫瘤微環(huán)境中，微環(huán)境維持了腫瘤干細(xì)胞的分化多能性，并保護(hù)其免受藥物和免疫反應(yīng)的影響。

研究團(tuán)隊(duì)利用腫瘤臨床標(biāo)本和動(dòng)物移植瘤型，發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)硬度的增加與腫瘤患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)差和腫瘤干細(xì)胞富集存在關(guān)聯(lián)；研究還進(jìn)一步證明了“液-液相分離”機(jī)制作為腫瘤干細(xì)胞中生物機(jī)械力與干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄活性之間信號(hào)紐帶的作用機(jī)制，響應(yīng)細(xì)胞外機(jī)械力的機(jī)械傳感器與細(xì)胞的內(nèi)生化信號(hào)通路耦合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞行為；同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)通過機(jī)制研究證明了機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TAZ被生態(tài)位機(jī)械力激活后，與干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NANOG的N端結(jié)構(gòu)域發(fā)生相分離，進(jìn)而促進(jìn)干性相關(guān)基因SOX2和OCT4的轉(zhuǎn)錄。

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圖1：研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞生態(tài)位硬度增加時(shí)，生物機(jī)械力轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TAZ被微環(huán)境機(jī)械力激活進(jìn)入胞核，進(jìn)而與干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NANOG的N端結(jié)構(gòu)域發(fā)生液-相分離，促使NANOG結(jié)合到干性相關(guān)基因SOX2和OCT4的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)SOX2和OCT4轉(zhuǎn)錄，維持腫瘤干細(xì)胞相關(guān)特性。揭示了生物機(jī)械力參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的新機(jī)制，提示腫瘤微環(huán)境中的生物機(jī)械力是治療腫瘤耐藥的潛在靶點(diǎn)。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35856-y