我院納米醫(yī)學(xué)中心帥心濤教授團(tuán)隊(duì)與超聲科任杰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)超聲響應(yīng)性聚合物全氟化碳納米液滴用于胰腺癌聲動(dòng)力治療

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2023-03-22

近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)中心帥心濤教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合超聲科任杰教授團(tuán)隊(duì)，在生物材料著名期刊Acta Biomaterialia（IF = 10.633）發(fā)表題為“Sono-promoted drug penetration and extracellular matrix modulation potentiate sonodynamic therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究成果。研究針對(duì)胰腺癌致密的基質(zhì)環(huán)境造成藥物分子難以在腫瘤組織有效滲透導(dǎo)致其治療困難的臨床問(wèn)題，研發(fā)了一種超聲響應(yīng)性聚合物全氟化碳納米液滴，結(jié)合外源性超聲刺激和內(nèi)源性胞外基質(zhì)調(diào)控，用以克服胰腺癌生理屏障，促進(jìn)藥物在胰腺癌腫瘤組織中的滲透，實(shí)現(xiàn)胰腺癌的高效治療。

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圖1 文章信息

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胰腺癌是最惡性的胃腸道腫瘤之一，其中90%以上為腺管上皮來(lái)源的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），其5年總生存率低于10%。PDAC治療失敗的一個(gè)主要原因是化療藥物難以滲透進(jìn)PDAC致密的腫瘤基質(zhì)。研究表明，致密的胞外基質(zhì)（ECM）不僅支持腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移，而且與PDAC的耐藥性和免疫逃逸有關(guān)。鑒于PDAC存在的特殊ECM環(huán)境，因此提高化療藥物的滲透性對(duì)提高PDAC的治療至關(guān)重要。胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）是一種特殊的胰腺基質(zhì)細(xì)胞，平時(shí)處于靜默狀態(tài)，在正常胰腺組織中約占4%。然而，在胰腺組織出現(xiàn)機(jī)械或病理性損傷等應(yīng)激條件下，PSCs會(huì)被激活成肌成纖維細(xì)胞表型，成為高度增殖的細(xì)胞?；罨腜SCs會(huì)產(chǎn)生大量的ECM成分，比如膠原蛋白、纖維連接蛋白、糖蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶和細(xì)胞因子等等。清除ECM的策略顯示出了有效增強(qiáng)化療藥物腫瘤治療效果的作用。因此，將活化的PSCs轉(zhuǎn)變?yōu)殪o默狀態(tài)，以恢復(fù)PDAC基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，可能是提高治療PDAC效果的有效途徑。然而，作用于PSCs的藥物如何跨越PDAC中已經(jīng)建立的ECM屏障，是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

目前，相關(guān)研究提出了一些提高藥物在腫瘤組織中滲透的策略，包括細(xì)胞穿透肽（CPP）修飾、形貌可變的納米藥物、ECM調(diào)控以及外源性機(jī)械刺激。其中，外源性機(jī)械刺激具有操作簡(jiǎn)單、成本低、臨床轉(zhuǎn)化前景好等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是提高藥物滲透性最直接的手段。超聲作為其中一種，是一種安全且臨床應(yīng)用廣泛的技術(shù)，由于其良好的組織穿透性、無(wú)創(chuàng)性、以及對(duì)促進(jìn)藥物滲透的作用，在腫瘤成像和治療方面得到了廣泛的研究。因此，基于一種超聲介導(dǎo)的治療技術(shù)——“聲動(dòng)力治療（SDT）”，也引起了人們的廣泛關(guān)注，并成為癌癥治療的新手段。在SDT中，超聲波不僅用于促進(jìn)聲敏劑的滲透，還用于激發(fā)其產(chǎn)生活性氧（ROS）殺死癌細(xì)胞。然而，SDT也是一個(gè)類似光動(dòng)力治療（PDT）的耗氧過(guò)程，腫瘤組織的缺氧環(huán)境嚴(yán)重限制了ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致其治療效果不理想。多種克服腫瘤缺氧的策略，包括提高腫瘤組織含氧量或開(kāi)發(fā)缺氧激活藥物，被廣泛的研究以提高氧依賴性的SDT和PDT的治療效果。而給予外源性氧以增加腫瘤組織的氧水平是最直接的途徑。全氟己烷（PFH）是一種對(duì)氧氣（O2）具有高親和力的、具有良好生物相容性的化學(xué)物質(zhì)，在臨床中已被用作人工血液替代品和超聲成像造影劑。PFH作為緩解腫瘤缺氧重要的O2遞送媒介已被廣泛研究。然而，PFH的高疏水性導(dǎo)致其體內(nèi)半衰期短，無(wú)法在腫瘤組織中有效富集。值得注意的是，有報(bào)道稱氟烷修飾材料可以提高PFH的體內(nèi)穩(wěn)定性，因?yàn)榉槠闻cPFH分子結(jié)構(gòu)相似，可以嵌入PFH液滴中。

因此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種超聲響應(yīng)聚合物全氟己烷（PFH）納米液滴（簡(jiǎn)稱MA-CPPNDs@O2），通過(guò)結(jié)合外源性超聲刺激和內(nèi)源性ECM調(diào)節(jié)，促進(jìn)藥物在胰腺癌組織中的深層次滲透，用于胰腺癌的高效聲動(dòng)力治療。該納米液滴由氟烷烴改性聚合物mPEG-PAsp(BZA-co-MEA)-C6F13，與全反式維甲酸（ATRA）、錳卟啉（MnPpIX）和富氧的PFH自組裝形成。在超聲（US）照射下，納米液滴會(huì)迅速氣化并產(chǎn)生空化力，促進(jìn)負(fù)載藥物從納米液滴中快速釋放并在胰腺癌組織中深層滲透。此時(shí)，滲透良好的ATRA有效抑制基質(zhì)細(xì)胞PSCs分泌ECM蛋白組分，降低胰腺癌腫瘤基質(zhì)密度，形成有利于藥物擴(kuò)散的非致密性微環(huán)境。同時(shí)，超聲激活聲敏劑MnPpIX產(chǎn)生大量的活性氧，發(fā)揮SDT效應(yīng)。利用PFH作為O2的輸送介質(zhì)，納米液滴還可以有效緩解腫瘤組織的乏氧情況，增強(qiáng)SDT腫瘤殺傷作用。因此，該納米液滴有效抑制了胰腺癌腫瘤的生長(zhǎng)，并有望為PDAC治療提供一種新的策略。

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圖2、超聲響應(yīng)聚合物PFH納米液滴用于PDAC的聲動(dòng)力治療。（A）超聲刺激或ECM重塑后，藥物在腫瘤組織中的滲透。I：未處理組；II：超聲處理組；III：ECM重塑組；IV：超聲刺激加ECM重塑組。（B）MnPpIX熒光強(qiáng)度與CD31標(biāo)記的腫瘤血管距離的定量分析。（C）納米藥物治療后PDAC腫瘤組織中ECM調(diào)節(jié)情況和乏氧緩解情況。（D）治療后對(duì)的腫瘤組織中α-SMA、IV型膠原、纖維連接蛋白和HIF-1α的熒光強(qiáng)度的半定量分析。

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研究第一作者為超聲科博士后肖洪，通訊作者為附屬三院帥心濤教授、任杰教授及珠海市人民醫(yī)院韓世松副研究員。這是帥心濤教授作為附屬三院納米醫(yī)學(xué)中心主任，與臨床學(xué)科開(kāi)展交叉學(xué)科研究的又一力作。

中山三院納米醫(yī)學(xué)中心作為醫(yī)院重點(diǎn)打造的基礎(chǔ)研究平臺(tái)，擁有6名專職科研人員，在帥心濤教授的帶領(lǐng)下，與多個(gè)臨床團(tuán)隊(duì)深度融合。團(tuán)隊(duì)研究聚焦前沿，集合納米藥物和超聲技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，著力解決重大臨床難題，不僅進(jìn)一步推動(dòng)了超聲科的學(xué)科發(fā)展，也為醫(yī)院培養(yǎng)更多跨界人才奠定了良好的基礎(chǔ)。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2023.02.038

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