【中心科研】Nature Communications：陸正齊教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腦小血管病的新型治療靶點(diǎn)

發(fā)布人：精神與神經(jīng)疾病研究中心 發(fā)布日期：2023-07-07

2023年7月4日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學(xué)腫瘤防治中心劉強(qiáng)教授擔(dān)任共同通訊作者在《自然通訊》（Nature Communications）雜志（2023 IF：16.6）發(fā)表題為"Macrophage lineage cells-derived migrasomes activate complement-dependent blood-brain barrier damage in cerebral amyloid angiopathy mouse model"的研究論文。

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▲原文鏈接https://www.nature.com/articles/s41467-023-39693-x

本研究首次發(fā)現(xiàn)在腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）中，巨噬細(xì)胞吞噬血管壁中的淀粉樣蛋白1-40（Beta amyloid peptide 1-40, Aβ40）后產(chǎn)生遷移小體，從而破壞血腦屏障(Blood brain barrier, BBB)完整性，加劇CAA的病情進(jìn)展。深入探索發(fā)現(xiàn)Aβ40誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的遷移小體通過CD5L促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)進(jìn)而破壞BBB。由此提出，遷移小體是一個(gè)具備潛在研究價(jià)值的分子靶標(biāo)，其在CAA病灶腦組織中具有血管黏附活性、促進(jìn)補(bǔ)體激活及BBB損傷的作用；首次闡明了CAA的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，為未來CAA的臨床治療提供了精準(zhǔn)的干預(yù)靶點(diǎn)。

腦淀粉樣血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β淀粉樣蛋白在軟腦膜及皮質(zhì)的血管壁上沉積導(dǎo)致BBB破壞的一種腦小血管病。巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞（外周血的巨噬細(xì)胞、血管周圍間隙的巨噬細(xì)胞以及駐留在腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞）作為大腦中清除Aβ最主要的細(xì)胞，在降低Aβ的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不利于疾病修復(fù)的因子。遷移小體是一種新近發(fā)現(xiàn)具備促進(jìn)巨噬細(xì)胞物質(zhì)交換能力的胞外囊泡，但其與CAA的病理生理的關(guān)系仍有待發(fā)掘。

本研究通過對患者血漿進(jìn)行微粒子流式分析發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CAA患者外周血中遷移小體產(chǎn)生增多，且增量主要來源于單核細(xì)胞。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CAA患者外周血中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生遷移小體的能力與疾病影像學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)。團(tuán)隊(duì)在研究中使用Tg-SwDI/B小鼠及5xFAD小鼠作為CAA動(dòng)物模型，以野生型C57/Bl6背景小鼠作為對照，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型的腦血管中存在遷移小體的沉積，且來源于巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞（包括血管旁巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及外周單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞）。進(jìn)一步篩選CAA中誘導(dǎo)遷移小體產(chǎn)生的主要因素，發(fā)現(xiàn)Aβ40是單核巨噬細(xì)胞遷移小體形成的重要誘導(dǎo)因子。在研究Aβ40誘導(dǎo)的遷移小體在CAA中的生理病理過程中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)體外均能破壞BBB。進(jìn)一步進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其可通過CD5L激活補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)而破壞血腦屏障。對CAA小鼠進(jìn)行抗補(bǔ)體治療（PMX-53）可通過有效逆轉(zhuǎn)血腦屏障的破壞及髓鞘丟失從而發(fā)揮保護(hù)作用。

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▲ Aβ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的遷移小體CAA中作用機(jī)制示意圖

總之，本研究報(bào)告了Aβ40可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生具有血管黏附性且富含CD5L的遷移小體，其大量粘附于血管壁致局部CD5L濃度增高，進(jìn)一步削弱機(jī)體抗補(bǔ)體激活的保護(hù)機(jī)制，最終導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，誘發(fā)BBB損傷。在CAA患者臨床研究和相關(guān)動(dòng)物模型中，巨噬細(xì)胞來源的遷移小體與膜攻擊復(fù)合物（Membrane attack complex，MAC）水平和CAA疾病的嚴(yán)重程度具有密切相關(guān)性，因而上述兩項(xiàng)指標(biāo)可能具有協(xié)助CAA診斷的研究價(jià)值。另一方面，抗補(bǔ)體治療可有效減輕遷移小體介導(dǎo)的BBB損傷。因此，巨噬細(xì)胞來源的遷移小體及其介導(dǎo)的補(bǔ)體激活途徑可能是CAA的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)探究的重要方向。

中山三院神經(jīng)內(nèi)科胡夢顏博士、李鐵梅博士為本文的共同第一作者。中山三院腦病中心蔡蔚副研究員、陸正齊教授，中山大學(xué)腫瘤中心劉強(qiáng)教授為共同通訊作者。

通訊作者