中山大學(xué)彭暉教授團(tuán)隊(duì)等發(fā)布關(guān)于骨骼肌萎縮的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)新機(jī)制

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2023-10-24

2023年10月 18日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科彭暉教授的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國貝勒醫(yī)學(xué)院腎臟科胡兆永教授在Nature子刊《自然-通訊》雜志（Nature Communications，IF 16.6/Q1）在線發(fā)表了題為“Reprogramming of cis-regulatory networks during skeletal muscle atrophy in male mice”的研究成果，揭示了骨骼肌萎縮的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)新機(jī)制。

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圖1：文章信息

骨骼肌約占人體全身質(zhì)量的40%，在機(jī)體運(yùn)動(dòng)、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及蛋白質(zhì)儲存起著至關(guān)重要的作用。骨骼肌萎縮是多種慢性疾病，如慢性腎臟病、糖尿病、心力衰竭、肥胖等的常見并發(fā)癥，可增加上述疾病的死亡率。解析其中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是理解慢性病相關(guān)骨骼肌萎縮發(fā)生機(jī)制并進(jìn)行防治的重要環(huán)節(jié)。

為了理解骨骼肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)維護(hù)、新陳代謝以及對環(huán)境響應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠骨骼肌進(jìn)行了單細(xì)胞核測序（snRNA-seq）及配對的單細(xì)胞核染色質(zhì)可及性（snATAC-seq）檢測，展示了骨骼肌萎縮時(shí)完整的順式調(diào)控元件及其動(dòng)態(tài)活性圖譜（圖 2）。

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圖2：骨骼肌萎縮時(shí)完整的順式調(diào)控元件及其動(dòng)態(tài)活性圖譜

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該研究進(jìn)一步通過對比正常骨骼肌和去神經(jīng)萎縮的骨骼肌中染色質(zhì)可及區(qū)域的圖譜，鑒定了細(xì)胞類型特異性順式調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，提出介導(dǎo)骨骼肌肌核類型之間過渡時(shí)的動(dòng)態(tài)調(diào)控回路。更重要的是，通過比較正常和受損的骨骼肌，描繪了骨骼肌在應(yīng)答去神經(jīng)損傷時(shí)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重塑，詳細(xì)描述了啟動(dòng)子/增強(qiáng)子與目標(biāo)基因之間的相互作用（圖 2）。不僅如此，該研究還揭示了一個(gè)描述骨骼肌萎縮調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄因子的層次結(jié)構(gòu)，確定了ELK4作為一個(gè)關(guān)鍵的骨骼肌萎縮相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，通過TGF-β1的調(diào)控引發(fā)肌肉萎縮。這項(xiàng)研究為我們提供了豐富的基因組資源，對于解碼骨骼肌在生理和病理狀態(tài)下的調(diào)控動(dòng)態(tài)至關(guān)重要。

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圖3：骨骼肌應(yīng)答去神經(jīng)損傷時(shí)轉(zhuǎn)啟動(dòng)子/增強(qiáng)子與目標(biāo)基因間的相互作用

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該研究首次使用匹配的單細(xì)胞核染色質(zhì)可及性和RNA測序技術(shù)來創(chuàng)建骨骼肌的染色質(zhì)可及性區(qū)域圖譜，明確識別了與骨骼肌特定細(xì)胞類型相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在詳細(xì)描述了骨骼肌去神經(jīng)損傷應(yīng)答中轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重塑，并第一次發(fā)現(xiàn)ELK4是其中一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控TGF-β1引發(fā)骨骼肌萎縮。該研究將為防治慢性病導(dǎo)致的骨骼肌萎縮帶來新希望。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科的林洪春博士為該文的第一作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的彭暉教授與貝勒醫(yī)學(xué)院的胡兆永教授共同并列通訊作者。胡兆永和彭暉教授的研究團(tuán)隊(duì)長期致力于合作研究慢性腎臟病與骨骼肌萎縮的防治，該文是繼2017 年以來兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作的第2篇Nature Communications。

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原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42313-3