中山三院肝臟外科楊揚(yáng)教授團(tuán)隊(duì)探究肝癌多學(xué)科聯(lián)合治療新方案

近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院楊揚(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Nature communications（IF=16.60，Q1區(qū)） 發(fā)表題為 “Low-dose Radiotherapy Combined with Dual PD-L1 and VEGFA Blockade Elicits Antitumor Response in Hepatocellular Carcinoma Mediated by Activated Intratumoral CD8⁺ exhausted-like T cells” 的研究成果。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科作為第一和最后通訊單位，楊揚(yáng)教授、葉林森主治醫(yī)師、程樹群教授（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院，東方肝膽外科研究所））、李華教授為共同通訊作者。肝臟外科李思琪博士、李坤博士后和東方肝膽外科醫(yī)院王康教授為該研究論文共同第一作者。

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圖1：文章信息

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近年來，阿替利珠單抗（anti-PD-L1）聯(lián)合貝伐珠單抗（anti-VEGFA）（“T+A”方案）在不可切除肝癌的治療中顯示出良好的療效。III期臨床試驗(yàn)IMbrave150顯示，T+A治療組比索拉非尼治療組展示更長的總生存期和無進(jìn)展生存期，是首個肝細(xì)胞癌一線免疫治療方案。雖然T+A治療較索拉非尼治療獲得了更好的生存結(jié)局，但仍只有27.3%的HCC患者可從中獲益，且治療缺乏有效的預(yù)測因素。同時，該臨床研究也強(qiáng)調(diào)了免疫治療與腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑相結(jié)合的潛在治療價值。肝細(xì)胞癌具有復(fù)雜的病理生理屏障，免疫細(xì)胞浸潤不良和強(qiáng)大的腫瘤免疫抑制微環(huán)境是該實(shí)體瘤的主要特點(diǎn)。病生理學(xué)特點(diǎn)極大地限制了肝細(xì)胞癌中免疫治療的有效性。因此，改善肝細(xì)胞癌免疫抑制的腫瘤免疫微環(huán)境，對提高HCC患者免疫治療的療效具有重要意義。

放療 (Radiotherapy, RT) 是肝細(xì)胞癌的主流治療方法之一。RT除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還介導(dǎo)了對腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用。基于放療對腫瘤免疫微環(huán)境的影響，越來越多的臨床前和臨床研究開始探討放療聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤療效。盡管多數(shù)研究顯示放療和免疫治療聯(lián)合治療效果較好，但仍處于初級階段，尚無指南推薦的放療聯(lián)合免疫治療方案。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在Child-Pugh (CP) 評分≥7的患者中，常規(guī)劑量放療后放射性肝病(RILD)和CP評分惡化的風(fēng)險顯著增高。許多肝細(xì)胞癌患者有肝硬化病史，肝功能損害、門靜脈高壓等是導(dǎo)致RILD的危險因素。因此，進(jìn)一步探討放療與免疫治療的協(xié)同作用，探索聯(lián)合治療合適的劑量和方案，對改善HCC患者預(yù)后至關(guān)重要。低劑量放射治療（Low-dose Radiotherapy，LDRT) 在腫瘤免疫治療中的研究越來越多。臨床前研究表明，LDRT可通過瞬時炎癥化重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使其更適合于多種腫瘤的免疫治療。這給LDRT提高免疫治療在低免疫細(xì)胞浸潤腫瘤的有效性提供了理論基礎(chǔ)。此外，臨床證據(jù)表明，術(shù)前LDRT可使伴有門靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌患者降期，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，且不增加手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后肝衰竭發(fā)生率。

本研究在多種臨床前肝癌模型中發(fā)現(xiàn)低劑量放療（Low-dose Radiotherapy， LDRT）可以明顯增強(qiáng)雙重程序性細(xì)胞死亡配體-1 (Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1) 和血管內(nèi)皮生長因子A (Vascular endothelial growth factor A, VEGFA) 阻斷 (Dual PD-L1 and VEGFA Blockade， DPVB) 的抗腫瘤作用。該聯(lián)合治療顯示出顯著的CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤治療療效。高通量單細(xì)胞RNA測序和多種實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LDRT聯(lián)合DPVB增強(qiáng)了腫瘤排斥的耗竭樣CD8⁺ Tex的效應(yīng)功能和細(xì)胞毒性。此外，利用多個肝癌臨床前模型和體外腫瘤片段平臺（Patient-derived tumor fragments, PDTFs) 進(jìn)行療效機(jī)制深入研究，結(jié)果表明LDRT通過CXCL10/CXCR3軸促進(jìn)干細(xì)胞樣祖耗竭性CD8⁺ Tpex從引流淋巴結(jié)向瘤內(nèi)募集進(jìn)而增敏DPVB的機(jī)制。該研究對于提高不可切除肝細(xì)胞癌的聯(lián)合治療療效提供了可靠的臨床前證據(jù)。

圖2：LDRT聯(lián)合T+A的協(xié)同抗腫瘤作用療效和機(jī)制

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中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科團(tuán)隊(duì)長期聚焦于肝臟腫瘤、器官冷保存及肝移植圍術(shù)期綜合治療手段的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化探索。本次研究是團(tuán)隊(duì)的又一重要成果，為提高不可切除肝細(xì)胞癌提供了新的聯(lián)合治療方案和指導(dǎo)T+A治療提供了潛在的標(biāo)志物。未來中山三院肝臟外科團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)著眼肝臟外科臨床前沿問題，結(jié)合基礎(chǔ)研究與臨床探索，進(jìn)一步推動科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43462-1