Journal of Controlled release | 我院帥心濤/魏波教授團隊在國際期刊上發(fā)表最新研究成果

近期，我院帥心濤/魏波教授團隊在藥劑學領域國際頂級學術期刊《Journal of Controlled release》(藥物遞送領域Top期刊，中科院1區(qū)TOP期刊，IF=10.8)上發(fā)表題為“Nanodrug modified with engineered cell membrane targets CDKs to activate aPD-L1 immunotherapy against liver metastasis of immune-desert colon cancer”的原創(chuàng)性研究成果。

我院胃腸外科丁東兵博士后、梁榮樸博士后和納米醫(yī)學中心李錟博士為論文共同第一作者，納米醫(yī)學中心帥心濤教授和胃腸外科魏波教授為共同通訊作者。該項研究工作獲得國家自然科學基金重點項目、廣州市科技重點項目、中國博士后科學基金的資助。

圖1：原文信息

結腸癌的發(fā)病率目前仍呈上升趨勢，是常見的消化道惡性腫瘤之一。肝轉移是結腸癌最常見的遠處轉移方式，約25%的結腸癌患者在確診時即出現(xiàn)肝轉移，另有約15-25%的結腸癌患者在根治性手術后出現(xiàn)肝轉移。同時，肝轉移也是導致結腸癌相關死亡的主要原因。

免疫檢查點阻斷（ICB）治療在多種晚期實體瘤中表現(xiàn)出了良好的治療效果。對于不可切除的結腸癌肝轉移瘤，免疫治療成為當前的研究熱點。然而，受制于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或錯配修復蛋白表達完整（pMMR）型結直腸癌肝轉移患者的特殊免疫微環(huán)境，僅少數(shù)結腸癌肝轉移患者能從免疫治療中受益，探索新的協(xié)同治療模式、增敏結直腸癌肝轉移患者免疫治療效果是臨床亟需解決的瓶頸問題。

圖2：研究示意圖

為明確MSS/pMMR結直腸癌及結直腸癌肝轉移對ICB治療響應率低的關鍵因素，研究團隊首先分析不同微衛(wèi)星狀態(tài)下結腸癌及肝轉移的免疫微環(huán)境特征：與MSI-H型結腸癌相比，MSS/pMMR結腸癌原發(fā)灶為浸潤排除型免疫微環(huán)境且MSS/pMMR肝轉移灶具有與原發(fā)灶類似的免疫抑制微環(huán)境，這可能是導致MSS/pMMR結腸癌肝轉移患者對PD-1/PD-L1信號阻斷治療極低響應的主要原因。

?

圖3：仿生納米藥物在結腸癌人源類器官模型中的免疫調控效能

針對結腸癌肝轉移瘤的免疫抑制微環(huán)境，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術敲除腫瘤細胞膜表面PD-L1蛋白，提取細胞膜囊泡，并用其制備工程細胞細胞膜修飾的仿生納米藥物，共同遞送細胞周期蛋白依賴性激酶1/2/5/9抑制劑（CDKi）和PD-L1抗體。該納米藥物通過工程化細胞膜（CCM）介導的腫瘤同源靶向和PD-L1抗體介導的主動靶向實現(xiàn)肝轉移瘤的精準遞送，靶向腫瘤微環(huán)境中的癌細胞及腫瘤相關髓系細胞（TAMC），捕獲G2/M細胞周期，誘導癌細胞免疫原性死亡，促進CD8⁺ T細胞浸潤，將“冷”腫瘤轉變?yōu)椤盁帷蹦[瘤；同時，抑制TAMC，逆轉免疫抑制微環(huán)境，增敏MSS/pMMR結腸癌肝轉移的ICB治療效果。該靶向治療體系在結腸癌肝轉移（PDX）模型及人源類器官模型中具有同樣的協(xié)同免疫治療效果。

在此項研究中，CDKi介導的免疫激活與ICB治療協(xié)同，顯著增強“免疫荒漠型”結腸癌肝轉移的免疫治療效果。此外，與使用腫瘤細胞系來源的細胞膜修飾納米藥物的常見方法不同，本研究使用患者來源結腸癌原代細胞膜進行仿生修飾，并在多種人源化結腸癌/肝轉移模型中進行藥效評價，意味著具有更好的臨床轉化潛力。總之，此項研究為MSS/pMMR結腸癌肝轉移提供了一種有前景的治療策略，有望改善預后。

（原文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016836592400213X）