陳燕銘/何學敏課題組發(fā)布關于GLP-1RA治療糖尿病視網膜病變安全有效新機制的研究成果
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，也是首要致盲性眼病，全球發(fā)病率高達22.27%。目前的治療手段主要針對DR中晚期，臨床上尚無有效的藥物用于長期預防和早期治療。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）是近年來治療糖尿病的“明星”藥物，但對于DR患者應用GLP-1 RAs這類藥物尚存在很大爭議。
陳燕銘教授聯(lián)合深圳市眼科醫(yī)院張少沖課題組通過翔實數據，從臨床及模型動物、細胞實驗等不同角度明確證實了DR患者應用GLP-1 RAs的有效性及安全性。該研究結果近期以封面文章形式發(fā)表在國際知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（中科院1區(qū)，IF：14.5）。中山三院內分泌科何學敏助理研究員、文思穎博士、唐喜香副主任醫(yī)師為論文共同第一作者，陳燕銘、石國軍及深圳市眼科醫(yī)院張少沖教授為論文共同通訊作者。該研究同時也得到中山三院實驗醫(yī)學部韓曉燕主任、丘秀生、梁淑珍等大力幫助。
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通過對2011年至2020年在中山三院住院的34011例2型糖尿病患者進行回顧性分析發(fā)現，相較于使用其他口服降糖藥或聯(lián)合使用胰島素，使用GLP-1 RAs能顯著降低DR發(fā)生率，為DR早期防治提供新的臨床證據。
圖1. 使用GLP-1 RAs降低2型糖尿病患者的DR發(fā)生率
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研究團隊還進一步深入探討了GLP-1 RAs對DR血管內皮細胞影響的具體分子機制。首先，通過生信分析和染色證實，GLP-1 RAs在視網膜血管內皮中富集。
圖2. GLP-1 RAs改善糖尿病視網膜血管卷曲度和緊密連接
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為進一步明確GLP-1 RAs對DR的影響，使用兩種GLP-1 RAs在db/db小鼠和對照組小鼠中連續(xù)腹腔給藥10周。結果顯示，兩種GLP-1 RAs均能顯著增強糖尿病小鼠的視神經電生理活動，抑制Muller細胞和astrocyte細胞的炎癥反應，增加視網膜厚度，并抑制視神經節(jié)細胞丟失。通過活體眼底熒光素造影、RNA測序和免疫熒光染色證實，GLP-1 RAs確實改善血管的形態(tài)和結構。
生信分析顯示，GLP-1 RAs改變了糖尿病小鼠線粒體基因富集情況。細胞實驗檢測線粒體膜電位和線粒體完整性發(fā)現，GLP-1 RAs（Ex-4）顯著改善高脂引起的線粒體膜電位下降，并減少了線粒體DNA泄露到胞漿。對人視網膜增殖膜（FVM）和增殖性小鼠視網膜的單細胞測序數據庫分析發(fā)現，STING主要富集在增殖性的內皮細胞中。
圖3. GLP-1 RA通過 CREB抑制糖尿病視網膜血管的STING通路激活
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RNA測序結果顯示，STING通路被GLP-1 RAs顯著抑制；熒光染色檢測STING通路激活組分p-TBK1或STING的結果顯示，腹腔或玻璃體腔注射GLP-1 RAs均可以抑制DR血管的STING通路激活；細胞實驗也證實了GLP-1 RAs對高脂誘導的STING通路的抑制作用。研究進一步發(fā)現，CREB可能介導GLP-1 RAs對STING通路的調控作用。使用CREB抑制劑（CREBi）后，GLP-1 RAs對STING通路的抑制效果被阻斷，伴隨著內皮細胞緊密連接的保護作用也消失。
圖4. GLP-1 RAs改善DR視網膜內皮炎癥和血管功能障礙機制示意圖
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本研究率先報道了GLP-1 RAs通過抑制STING通路引起的炎癥反應，保護血管內皮緊密連接減少滲漏，為GLP-1 RAs在糖尿病微血管性并發(fā)癥的臨床應用，提供了安全有效的重要證據。
陳燕銘教授團隊一直致力于糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及臨床研究。2015年在中山大學5010項目的支持下，開展多中心隨機臨床研究，發(fā)現基礎胰島素聯(lián)合口服藥較單純口服降糖藥能夠明顯降低糖尿病視網膜病變的發(fā)病風險。同時建立了糖尿病精準管理及視網膜病變篩查平臺，在基層推廣應用，并制定了國內第一部糖尿病視網膜病變篩查的行業(yè)指南，獲得了2023年廣東省科技進步獎二等獎。近年以視網膜內皮的炎癥反應為切入口，深入探討DR的發(fā)病機制并尋求有效治療手段，取得系列研究成果。為DR的早期防治、精準治療提供了科學依據。
