【中心科研】中山三院腦病中心邱偉教授Advanced Science：靶向抑制淋巴結(jié)T細(xì)胞活化，有效減輕多發(fā)性硬化免疫損傷

近日，我院腦病中心邱偉教授聯(lián)合國家納米科學(xué)中心聶廣軍和王海研究員在國際綜合學(xué)術(shù)期刊Advanced Science（中科院一區(qū)Top，IF= 17.5）發(fā)表題為“Targeting L-selectin Lymphocytes to Deliver Immunosuppressive Drug in Lymph Nodes for Durable Multiple Sclerosis Treatment”的研究論文。腦病中心趙宜鵬助理研究員和國家納米科學(xué)中心張杰博士為論文共同第一作者。

△圖1? 原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202300738，掃描二維碼可閱讀/下載全文

多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，在國內(nèi)被列為罕見病，患者需要終身使用免疫調(diào)節(jié)藥物。然而，長期用藥會帶來一定的副作用，且現(xiàn)有藥物只對部分患者有效，因此需要尋找更為長期并且有效的治療策略。

L-選擇素是淋巴細(xì)胞的歸巢受體，可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞從血管遷移到淋巴結(jié)。小分子化合物-芬戈莫德（FTY720）是一種鞘氨醇1-磷酸鹽（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，能夠促進(jìn)S1PR1的內(nèi)化降解，阻止T淋巴細(xì)胞遷出淋巴結(jié)。課題組首先通過靶向L-選擇素使歸巢的T細(xì)胞攜帶FTY720，以將其更加精準(zhǔn)地遞送到淋巴結(jié)中，從而顯著減少FTY720對其他外周器官的損傷。通過研究發(fā)現(xiàn)， FTY720能調(diào)控AKT-STAT3信號通路，降低T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)，從而抑制其激活和炎癥因子分泌。在EAE動物模型上，靶向L-選擇素的FTY720治療能有效降低外周T細(xì)胞的比例，改善行為學(xué)評分，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘病變。

此外，為延長藥物的作用時間，研究人員對FTY720進(jìn)行CD47的修飾，并在治療的同時加入了生酮飲食。CD47可以和巨噬細(xì)胞膜表面受體SIRPα結(jié)合，釋放“Don’t eat me”信號，防止外周血中巨噬細(xì)胞對FTY720的吞噬清除作用，從而延長FTY720在體內(nèi)的存留時間。而生酮飲食促進(jìn)了歸巢T細(xì)胞對FTY720的攝取，能增加藥物在淋巴結(jié)的富集。人源化小鼠EAE模型實驗表明，該治療方式一次給藥即可在42天內(nèi)持續(xù)降低外周T細(xì)胞的比例和炎癥因子水平，有效控制疾病進(jìn)程，且對各器官無病理性損傷，從而解決了藥物給藥頻率高（每日給藥）、副作用大等問題（圖2）。

△圖2 a)FTY720通過L-選擇素在淋巴結(jié)中富集；b)CD47延長FTY720在體內(nèi)的循環(huán)時間；c)一次給藥即可有效減少EAE模型行為學(xué)評分，d)降低外周T細(xì)胞比例并e)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損傷。

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最后，課題組分離MS患者外周血單個核細(xì)胞，并用靶向藥物進(jìn)行體外處理。實驗結(jié)果表明，該靶向藥物可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用并特異性地被T淋巴細(xì)胞攝取，促進(jìn)T細(xì)胞S1PR1的內(nèi)化降解并減少IL-2、IFN-γ和IL-17等炎癥因子的分泌，長期有效地抑制MS外周免疫炎癥水平（圖3）。