【中心科研】中山三院腦病中心陸正齊教授團(tuán)隊Advanced Science最新成果：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有效保護(hù)卒中后肺炎
近日，我院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊教授團(tuán)隊在國際綜合學(xué)術(shù)期刊Advanced Science（中科院一區(qū)Top，IF= 17.521）發(fā)表題為”Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-derived Dermcidin-containing Migrasomes Enhance LC3-associated Phagocytosis of Pulmonary Macrophages and Protect against Post-stroke Pneumonia”的研究論文。中山三院腦病中心常務(wù)副主任、神經(jīng)內(nèi)科主任陸正齊教授，神經(jīng)內(nèi)科魏磊副主任醫(yī)師、蔡蔚副研究員為共同通訊作者，神經(jīng)內(nèi)科李鐵梅博士、蘇曉桃博士為論文共同第一作者。
▲原文鏈接 https://doi.org/10.1002/advs.202206432
卒中后肺部感染是急性缺血性卒中(AIS)最常見致死性的并發(fā)癥之一，目前的干預(yù)措施（如預(yù)防性使用抗生素）未能有效改善這些患者的臨床預(yù)后。因此，探究更加長期有效的抗卒中后感染治療手段，有著非常重大的臨床意義。
考慮到卒中后肺炎對卒中預(yù)后的不良影響，抗生素注射曾應(yīng)用于腦卒中患者以預(yù)防感染。然而，多項臨床研究顯示預(yù)防性使用抗生素并不能改善卒中預(yù)后，這可能與抗生素抑制巨噬細(xì)胞活性相關(guān)。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的免疫調(diào)控功能被廣泛研究，其在多種神經(jīng)疾病中發(fā)揮腦保護(hù)的作用得到證實，在感染疾病中發(fā)揮抗炎功能。因此，陸正齊教授提出假設(shè)，卒中后MSC靜脈移植可以對卒中后肺炎發(fā)揮有效的治療作用。
▲MSC通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能改善卒中后肺炎示意圖
本研究首先在小鼠卒中模型中證實：MSC治療可有效減小卒中后腦梗死體積并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)；且相較于抗生素治療，MSC治療組可改善卒中后長期行為學(xué)改善及肺部感染情況。為探究MSC治療作用的具體機制，本研究通過對不同組別小鼠卒中后肺組織進(jìn)行RNA-seq測序，發(fā)現(xiàn)MSC治療組相較于抗生素組的巨噬細(xì)胞標(biāo)志基因及多種抗原呈遞相關(guān)通路上調(diào)，表明巨噬細(xì)胞在MSC改善卒中后肺炎過程中發(fā)揮重要作用。LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)是巨噬細(xì)胞識別和加工外來病原體，發(fā)揮抗菌作用的關(guān)鍵通路。本研究通過免疫熒光等實驗手段，發(fā)現(xiàn)LAP特異性標(biāo)志物RUBCN、BECN1等在MSC治療組明顯上調(diào)，從而證實了MSC通過上調(diào)巨噬細(xì)胞LAP通路發(fā)揮抗菌作用。??
▲小鼠卒中后肺組織RNA-seq測序數(shù)據(jù)
本研究通過共培養(yǎng)系證實了MSC衍生的細(xì)胞外囊泡（EVs）在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能中發(fā)揮的主要作用，通過負(fù)染電鏡、粒徑測量等手段，分離鑒定出MSC-EVs發(fā)揮主要作用的組分為遷移小體。通過對體外分離的遷移小體進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，研究證實遷移小體中含抗菌肽DCD，可有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗菌吞噬功能。
▲MSC衍生遷移小體內(nèi)含抗菌肽DCD
為了探究本研究的臨床意義，陸正齊教授課題組收集了急性缺血性腦卒中(AIS)患者的血漿進(jìn)行DCD含量測定，與年齡和性別匹配的健康對照組(HC)相比，AIS患者(急性期，發(fā)病后0-3d)外周血DCD濃度上調(diào)。同時，患者外周血DCD水平與梗死面積呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)功能恢復(fù)呈正相關(guān)，說明DCD有利于AIS的恢復(fù)。研究進(jìn)一步比較了不同血漿DCD水平的腦卒中患者腦卒中后肺炎的情況，發(fā)現(xiàn)血漿DCD濃度低的AIS患者比DCD濃度高的患者肺炎發(fā)生率更高。
▲AIS患者血漿DCD水平升高，且與臨床癥狀相關(guān)
綜上所述，本研究證實了MSC在病原體刺激下產(chǎn)生負(fù)載抗菌肽DCD的遷移小體、增強巨噬細(xì)胞LAP通路、促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗菌吞噬功能，從而改善卒中后肺炎。
本研究中，陸正齊教授團(tuán)隊從臨床問題出發(fā)，證實了MSC治療卒中后肺炎的分子機制，為進(jìn)一步提出切實有效的卒中后感染的治療手段提供了理論基礎(chǔ)。依托中山三院腦病中心平臺，在本研究基礎(chǔ)上，結(jié)合團(tuán)隊相關(guān)一系列研究成果，團(tuán)隊將在卒中疾病診療領(lǐng)域持續(xù)深耕，加深臨床與基礎(chǔ)科研的交流融合，為積極推動科研成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化不斷努力。
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