科研動(dòng)態(tài) | 郭云蔚教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)代謝重編程在肝癌過(guò)程中的關(guān)鍵作用

稿件來(lái)源：中山三院消化內(nèi)科 發(fā)布日期：2023-06-26

? ? ? ?研究肝癌細(xì)胞的代謝重編程，對(duì)于闡明肝癌細(xì)胞的代謝調(diào)控機(jī)制并探索對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)治療具有重要意義。近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院郭云蔚教授團(tuán)隊(duì)等在Cancer Research（中科院一區(qū)，IF=13.312）上發(fā)表題為“PTTG1 reprograms asparagine metabolism to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究論著，發(fā)現(xiàn)在肝臟癌變及進(jìn)展過(guò)程中，垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1（Pituitary tumor transforming gene 1, PTTG1）通過(guò)上調(diào)天冬酰胺合成酶（Asparagine synthase, ASNS）介導(dǎo)的天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖及肝癌的進(jìn)展。

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圖1? 文章信息

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? ? ? ?肝癌組織重新調(diào)整其代謝過(guò)程，滿足并維持肝癌細(xì)胞增殖的能量和代謝需求。ASNS催化天冬氨酸轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，滿足腫瘤細(xì)胞對(duì)天冬酰胺的需求。PTTG1是一種垂體衍生的轉(zhuǎn)化基因，被認(rèn)為對(duì)維持正常細(xì)胞周期調(diào)控有著重要作用，在腫瘤中的研究證實(shí)是一種參與增殖和代謝的原癌基因。團(tuán)隊(duì)前期研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)篩選出PTTG1是肝癌組織中上調(diào)最明顯的基因之一，但具體的作用及機(jī)制尚不明確。因此，探究PTTG1在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體作用及調(diào)控機(jī)制，對(duì)探索肝癌治療的新靶點(diǎn)至關(guān)重要。

? ? ? ?郭云蔚教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1的高表達(dá)是肝細(xì)胞癌包括乙肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中重要的促進(jìn)因素之一。HBx通過(guò)與PTTG1結(jié)合促進(jìn)PTTG1的表達(dá)以及入核，并通過(guò)PTTG1發(fā)揮致癌作用。PTTG1通過(guò)與ASNS啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達(dá)，并進(jìn)一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖及肝癌的進(jìn)展。

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圖2? PTTG1在肝細(xì)胞癌中表達(dá)升高

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? ? ? ?團(tuán)隊(duì)通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)PTTG1在肝細(xì)胞癌包括乙肝相關(guān)性肝癌中表達(dá)明顯升高，并進(jìn)一步在人肝癌組織樣本及組織芯片中發(fā)現(xiàn)PTTG1蛋白表達(dá)升高（圖2）。因此，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了PTTG1-/-小鼠，在DEN誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展受到了顯著的抑制。由于乙肝病毒感染仍是我國(guó)肝癌患者最主要的病因之一，而HBx在HBV致癌過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。因此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)HBx轉(zhuǎn)基因小鼠與PTTG1-/-小鼠交配構(gòu)建了過(guò)表達(dá)HBx和PTTG1敲除的小鼠。無(wú)論是在HBx誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性肝癌模型，還是低劑量DEN誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展均受到了顯著抑制。

? ? ? ?在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)Co-IP、分子對(duì)接、非靶向代謝組學(xué)、雙熒光素酶報(bào)告基因、染色質(zhì)免疫沉淀等實(shí)驗(yàn)深入探討機(jī)制發(fā)現(xiàn)，HBx與PTTG1結(jié)合促進(jìn)PTTG1的表達(dá)及核定位。PTTG1通過(guò)與ASNS啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達(dá)，并進(jìn)一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖及肝癌的進(jìn)展（圖3）。

? ? ? ?這一研究成果闡明了肝細(xì)胞癌癌變過(guò)程中，代謝重編程的新機(jī)制，揭示了PTTG1通過(guò)ASNS介導(dǎo)的天冬酰胺代謝激活mTOR通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，為肝細(xì)胞癌的防治提供了新的理論基礎(chǔ)及潛在的治療靶點(diǎn)。

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圖3? 機(jī)制示意圖 PTTG1通過(guò)與ASNS啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合上調(diào)ASNS的表達(dá)，并進(jìn)一步上調(diào)天冬酰胺代謝，激活mTOR通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖及肝癌的進(jìn)展

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? ? ? ?郭云蔚教授的博士生周琦為論文的第一作者，郭云蔚教授為通訊作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82170604, H0308）、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201803010018）支持。

? ? ? ?論文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-3561/726351/