腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊9項研究成果在Brain ＆ Brain PET年會展示

△蔡蔚副研究員作專題報告

研究二：巨噬細胞胞外網(wǎng)捕參與多發(fā)性硬化起病過程。

多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊并損害神經(jīng)元的髓鞘繼而導(dǎo)致炎癥和脫髓鞘的一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近期研究表明巨噬細胞在MS中獲得激活并參與炎性反應(yīng)。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞胞外網(wǎng)捕（Macrophage Extracellular Traps，METs）通過破壞血腦屏障并加速炎性脫髓鞘的過程，在起病過程中承擔重要作用。研究表明，METs釋放會破壞血腦屏障完整性，導(dǎo)致免疫細胞和炎性介質(zhì)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加劇炎癥反應(yīng)和脫髓鞘病變。METs還能直接對神經(jīng)元及其髓鞘產(chǎn)生毒性作用，加速髓鞘脫失與神經(jīng)損傷。該項研究由神經(jīng)內(nèi)科博士后沈施施通過壁報展示。

△沈施施博士后進行壁報展示

研究三：間充質(zhì)干細胞移植改善卒中后腸道屏障完整性的破壞，抑制腸道細菌易位。

腸道菌群移位是導(dǎo)致急性缺血性卒中患者致死性感染的主要誘因。相當多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）有效地改善中風(fēng)預(yù)后。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊報道，中風(fēng)后腦缺血造成機體糖皮質(zhì)激素水平反應(yīng)性升高，從而引起杯狀細胞粘蛋白的生產(chǎn)減少，進而腸道黏液層變薄，機體發(fā)生顯著的腸道菌群易位。骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）的移植恢復(fù)了粘蛋白分泌能力并維持了黏液層厚度，進而保持了腸道菌群的平衡，防止了細菌入侵。機制層面，轉(zhuǎn)移的BM-MSCs定位于肝臟中，并增強肝細胞的PPARγ信號通路，使得HSD11B2和SRD5A1的表達增加，而HSD11B1的水平下調(diào)；這些改變促進了糖皮質(zhì)激素的分解代謝，進而恢復(fù)粘蛋白生成。團隊研究結(jié)果表明，MSC轉(zhuǎn)移改善卒中后腸道屏障完整性的破壞，并通過增強肝臟對糖皮質(zhì)激素的代謝而抑制腸道細菌易位。該項研究由神經(jīng)內(nèi)科博士蘇曉桃進行發(fā)言介紹。

△蘇曉桃博士進行大會發(fā)言

研究四：抑制中性粒細胞向腦部趨化或抑制其網(wǎng)捕死亡的發(fā)生可改善動物模型腦血管淀粉樣病。

中性粒細胞網(wǎng)捕死亡（NETosis）是一種強有力的殺傷手段，研究表明，淀粉樣蛋白能夠引起中性粒細胞發(fā)生網(wǎng)捕死亡。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，腦血管淀粉樣?。–erebral Amyloid Angiopathy，CAA）小鼠模型腦中中性粒細胞浸潤增加，并以NETosis的形式參與腦血管淀粉樣變的進展；抑制中性粒細胞向腦部趨化或者抑制其網(wǎng)捕死亡的發(fā)生能夠暫緩淀粉樣蛋白的沉積并減少血管緊密連接蛋白丟失和髓鞘損失，最終改善疾病動物模型的病情。該項研究由神經(jīng)內(nèi)科博士黃惠蓬進行發(fā)言介紹。

△黃惠蓬博士進行大會發(fā)言

研究五：阻斷CD5L與CD16之間的相互作用是對抗CAA中小膠質(zhì)細胞衰老的一種潛在且充滿前景的治療策略。

血管周圍巨噬細胞（Perivascular Macrophages, PVM）首先遭遇沉積蛋白Aβ1-40（Aβ40），然而PVM受Aβ40刺激后傳遞給小膠質(zhì)細胞的信息尚不明確。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，PVM遇到Aβ40會產(chǎn)生復(fù)制性衰老并釋放CD5L負載的胞外小體，其通過激活CD16-ARF信號傳導(dǎo)進而促進小膠質(zhì)細胞衰老。衰老的小膠質(zhì)細胞清除功能受損，將加速CAA的發(fā)病和進展。阻斷CD5L和CD16之間的相互作用是對抗CAA中小膠質(zhì)細胞衰老的一種潛在且充滿前景的治療策略。該項研究由神經(jīng)內(nèi)科博士胡夢顏進行發(fā)言介紹。

△胡夢顏博士進行大會發(fā)言

研究六：通過基于AAV的基因治療增強星形膠質(zhì)細胞中AQP4的表達，可恢復(fù)CADASIL小鼠的腦類淋巴系統(tǒng)功能并緩解腦早衰。

CADASIL是由NOTCH3突變引起的最常見的單基因遺傳性腦小血管病，既往已有報道CADASIL患者腦部有血管周圍間隙增大和腦萎縮改變，但具體機制不明。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，CADASIL大腦星形膠質(zhì)細胞中AQP4的表達減少，導(dǎo)致CADASIL小鼠腦類淋巴系統(tǒng)的流入和流出功能障礙；進一步發(fā)現(xiàn)，AQP4的下調(diào)是由于NOTCH3突變導(dǎo)致RUNX1-cMYB信號通路下調(diào)，而該通路參與調(diào)節(jié)AQP4的轉(zhuǎn)錄。通過基于AAV的基因治療增強星形膠質(zhì)細胞中AQP4的表達，可以恢復(fù)CADASIL小鼠的腦類淋巴系統(tǒng)功能并緩解腦早衰。該項研究由神經(jīng)內(nèi)科博士李春儀進行發(fā)言介紹。

△李春儀博士進行大會發(fā)言

研究七：阿戈美拉汀在腦缺血性中風(fēng)后有促進少突膠質(zhì)前體細胞分化和保護白質(zhì)完整性的作用。

急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）是由于腦部供血中斷引發(fā)的神經(jīng)細胞死亡，其亦會損害白質(zhì)，進而影響神經(jīng)元間正常通信。少突膠質(zhì)前體細胞在急性腦梗死后可分化為少突膠質(zhì)細胞繼而促進神經(jīng)損傷的修復(fù)與再生。阿戈美拉?。ˋgomelatine）是一種用于治療抑郁癥和其他心理健康問題的藥物，其在白質(zhì)損傷中的作用尚未報道。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊研究表明，Agomelatine在腦缺血性中風(fēng)后有促進少突膠質(zhì)前體細胞分化和保護白質(zhì)完整性的作用。該研究由神經(jīng)內(nèi)科助理研究員王施思進行發(fā)言介紹。

△王施思助理研究員進行大會發(fā)言

研究八：使用褪黑素是一種潛在的輔助延長AIS取栓治療時間窗的方法。

近些年來，AIS的血管內(nèi)介入治療取得很大進展，目前學(xué)界和臨床界傾向于打破治療時間窗的6h黃金界限，逐步計劃將時間窗后推。為配合好這一新理念，使用有效藥物可保護缺血半暗帶內(nèi)各種細胞成分，改善血管再通治療的療效。研究表明，褪黑素可以保護腦血管內(nèi)皮細胞（BVECs）免受缺血-再灌注損傷。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，褪黑素通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和清除頑固性應(yīng)激顆粒對缺血-延遲再灌注后的BVECs發(fā)揮雙時相保護作用。前期的研究成果支持褪黑素是一種可行的治療方法，可以輔助延長AIS取栓治療的時間窗。該研究由神經(jīng)內(nèi)科碩士劉宇欣進行發(fā)言介紹。

△劉宇欣碩士進行大會發(fā)言

研究九：胸腺肽α1可通過上調(diào)覺醒素受體1改善急性缺血性腦卒中預(yù)后，促進神經(jīng)元存活。

急性缺血性腦卒中是一種常見的神經(jīng)血管疾病，其主要特征為腦部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。腦病中心神經(jīng)血管免疫團隊發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1（Thymosin alpha 1，Tα1）可以通過上調(diào)覺醒素受體1（Hypocretin Receptor 1，HCRTR1）來改善急性缺血性腦卒中的預(yù)后，促進神經(jīng)元存活。這為開發(fā)Tα1作為治療急性缺血性腦卒中的潛在藥物提供了科學(xué)依據(jù)，并為進一步研究腦卒中發(fā)病機制和治療提供了新的方向。該研究由神經(jīng)內(nèi)科博士后康新梅進行壁報展示。

△康新梅博士后進行壁報展示

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