【中心科研】Science Advances∣中山三院戎利民/何留民團(tuán)隊(duì)提出組織融合水凝膠重塑脊髓損傷微環(huán)境穩(wěn)態(tài)促神經(jīng)再生修復(fù)新策略
近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心脊柱外科團(tuán)隊(duì)在國(guó)際綜合學(xué)術(shù)期刊Science Advances（中科院一區(qū)Top）發(fā)表題為“Integrating hydrogels manipulate ECM deposition after spinal cord injury for specific neural reconnections via neuronal relays”的研究論文。骨科學(xué)科帶頭人戎利民教授和何留民研究員為通訊作者，脊柱外科碩士研究生譚贊、肖隆有和馬君武為共同第一作者。?
▲原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado9120
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研究概況
脊髓是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要組成部分，損傷后極易造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，具有致殘率高、死亡率高和治療困難等特點(diǎn)，其修復(fù)成為當(dāng)今世界性醫(yī)學(xué)難題。生物材料近年在改善損傷微環(huán)境和促進(jìn)神經(jīng)再生上取得令人鼓舞的進(jìn)展，為脊髓損傷修復(fù)帶來(lái)新的希望。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院脊柱外科團(tuán)隊(duì)利用多巴胺接枝透明質(zhì)酸（HADA）并聯(lián)合功能短肽HRR構(gòu)建了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、生物活性、生物力學(xué)等多模態(tài)融合脊髓的超分子水凝膠，能夠負(fù)載并緩慢釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NT3與抗炎藥物姜黃素（Cur），從而改善軸突再生微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生和損傷兩端的神經(jīng)元存活，并且建立了特異性的突觸結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)上下行神經(jīng)纖維重新連接（圖1）。
▲圖1： HADA/HRR+NT3/Cur水凝膠重塑細(xì)胞外基質(zhì)重建上下行神經(jīng)聯(lián)系
在正常組織中，細(xì)胞外基質(zhì)（ extracellular matrix，ECM ）為細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供適宜的場(chǎng)所，但脊髓損傷后ECM過(guò)度沉積形成纖維瘢痕，成為軸突再生的物理屏障。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HADA/HRR水凝膠逆轉(zhuǎn)了脊髓損傷后纖維化過(guò)程，獲得平行排列的結(jié)構(gòu)引導(dǎo)再生軸突生長(zhǎng)，而非無(wú)規(guī)分布的致密瘢痕。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDGFRβ+細(xì)胞（脊髓損傷后纖維瘢痕主要形成細(xì)胞）在HADA/HRR水凝膠干預(yù)組呈平行排序方式向水凝膠遷移，而非無(wú)干預(yù)組的無(wú)規(guī)遷移。緩釋NT3和Cur后能夠進(jìn)一步增強(qiáng)ECM重塑效果（圖2）。這提示，HADA/HRR水凝膠通過(guò)調(diào)控PDGFRβ+細(xì)胞行為重塑ECM，為脊髓損傷后纖維瘢痕干預(yù)提供了一種創(chuàng)新策略。
▲圖2： HADA/HRR+NT3/Cur水凝膠調(diào)控PDGFRβ+細(xì)胞浸潤(rùn)重塑損傷邊界ECM
神經(jīng)元和軸突具有結(jié)構(gòu)和功能的高度異質(zhì)性，重建的神經(jīng)結(jié)構(gòu)需實(shí)現(xiàn)健康脊髓中特異性的神經(jīng)聯(lián)系，這是功能恢復(fù)的關(guān)鍵。在該研究中，HADA/HRR+NT3/Cur水凝膠促進(jìn)了損傷邊界中間神經(jīng)元的存活。這些激活的中間神經(jīng)元作為中繼站，與中斷的上下行神經(jīng)纖維形成了異質(zhì)性突觸結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)聯(lián)系的“精準(zhǔn)”重建，促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和膀胱功能恢復(fù)。研究還揭示了HADA/HRR+NT3/Cur 水凝膠增強(qiáng)了損傷兩端V2a神經(jīng)元存活，并與傳導(dǎo)束神經(jīng)纖維建立興奮性突觸聯(lián)系（圖3），提示激活特定中繼神經(jīng)元并促進(jìn)它們整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中對(duì)功能恢復(fù)的重要性。迄今，脊髓損傷后神經(jīng)結(jié)構(gòu)再生取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但功能恢復(fù)卻遭遇瓶頸。該研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)與“中繼神經(jīng)元”數(shù)量正相關(guān)，這為脊髓損傷修復(fù)提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。
▲圖3 ：HADA/HRR+NT3/Cur 水凝膠誘導(dǎo)損傷邊界中間神經(jīng)元建立異質(zhì)性神經(jīng)連接
研究意義
綜上，該研究提供了一種基于組織融合性水凝膠重塑脊髓損傷微環(huán)境穩(wěn)態(tài)促進(jìn)神經(jīng)再生與功能恢復(fù)的策略，所獲得的結(jié)果在比格犬脊髓半橫斷損傷修復(fù)中得到驗(yàn)證。研究同時(shí)也揭示了特定神經(jīng)元亞群在神經(jīng)結(jié)構(gòu)重建中的作用，以此作為干預(yù)靶點(diǎn)，深入探究其連接脊髓傳導(dǎo)束的關(guān)鍵機(jī)制，將為功能恢復(fù)的提供理論依據(jù)，推動(dòng)脊髓損傷再生修復(fù)技術(shù)的發(fā)展。
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該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金（32271417，32071354，U22A20297），廣東省科技創(chuàng)新戰(zhàn)略專項(xiàng)粵港科技創(chuàng)新聯(lián)合資助項(xiàng)目（2021A0505110007），廣東省自然科學(xué)基金-杰出青年項(xiàng)目（022B1515020083），廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（202206060002，202206060003）等基金的資助。
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Science Advances 是美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）旗下的知名綜合類期刊，也是頂級(jí)綜合雜志Science 的子刊之一。自2015年創(chuàng)刊以來(lái)，該刊受到多個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者們的高度認(rèn)可和廣泛關(guān)注。
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