精準(zhǔn)識(shí)別“淀粉心”—中山三院多學(xué)科診療助力心臟淀粉樣變患者實(shí)現(xiàn)早診早治

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是一種病情進(jìn)展較快、預(yù)后較差的浸潤(rùn)性心肌病，其中占比最高的兩種類(lèi)型分別是免疫球蛋白輕鏈型（AL-CA）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型（ATTR-CA），二者在CA中占比95%以上，其中ATTR-CA占比更是高達(dá)70%。心臟淀粉樣變性曾被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病，但隨著我國(guó)人口老齡化和環(huán)境致病因素加劇，發(fā)病率逐漸升高，同時(shí)隨著成像技術(shù)的進(jìn)步、臨床認(rèn)識(shí)的提高，治療上取得進(jìn)展使CA在心血管領(lǐng)域越來(lái)越受到關(guān)注。

早在2012年中山三院心內(nèi)科收治1例疑似心臟淀粉樣變性的患者，通過(guò)全院多學(xué)科會(huì)診，進(jìn)行肝組織活檢最終確診了首例AL-CA，但是因?yàn)楫?dāng)時(shí)缺乏特效治療，患者于確診后數(shù)月去世。但通過(guò)該病例的診斷及鑒別診斷過(guò)程，全院進(jìn)行多學(xué)科病例討論，積累了寶貴的診斷經(jīng)驗(yàn)。以后陸續(xù)確診了8例心臟淀粉樣變性患者，其中以AL-CA居多。2019年我院開(kāi)展⁹⁹Tc^m 焦磷酸鹽（⁹⁹Tc^m-PYP）心肌顯像技術(shù)，無(wú)需進(jìn)行組織活檢，心肌攝取2或3級(jí)就能準(zhǔn)確診斷ATTR-CA。隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的ATTR-CA 型“淀粉心”被診斷出來(lái)。

ATTR-CA是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白錯(cuò)誤折疊形成的不溶性淀粉樣纖維沉積在心肌間質(zhì)所導(dǎo)致（圖1），臨床上可表現(xiàn)為心室壁增厚和心律失常，最終發(fā)展為進(jìn)行性心力衰竭。

圖1? ATTR-CA發(fā)病機(jī)制示意圖

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ATTR-CA包括兩種亞型，一種是遺傳/突變型，是由TTR基因突變所致，患者發(fā)病年齡較早，多于50-60歲起??；另一種為野生型，患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，常發(fā)生于75歲以上男性。迄今為止，我院已確診7例ATTR-CA患者。

病例1譚XX，88歲男性，因進(jìn)行性呼吸困難2月余，伴雙下肢浮腫5月就診于我院心內(nèi)科。既往有高血壓病史18年，平日血壓控制良好。入院心電圖顯示心房顫動(dòng)，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)異常Q波。心臟彩超提示雙心房增大，左室壁肥厚，射血分?jǐn)?shù)正常，左室舒張功能減退（圖2）。NT-pro BNP水平明顯升高，肌鈣蛋白持續(xù)輕度升高。結(jié)合患者的臨床癥狀和輔助檢查結(jié)果，初步診斷為心肌淀粉樣變，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。血尿蛋白電泳、免疫球蛋白輕鏈定量及免疫固定電泳檢測(cè)均為陰性，排除了AL-CA，同時(shí)行⁹⁹Tc^m焦磷酸鹽核素心肌顯像（⁹⁹Tc^m-PYP）結(jié)果為強(qiáng)陽(yáng)性（圖3），最終診斷為ATTR-CA。

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? ? 圖2 病例1的心臟超聲結(jié)果? ?

圖3? 病例1的^99mTc-PYP顯像

病例2鄭XX，70歲男性，4年前出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端麻木，呈手套、襪套樣分布，伴乏力、雙下肢水腫，可平路短距離緩慢扶行。外院診斷為“周?chē)窠?jīng)損害”，予中藥及潑尼松治療后癥狀稍改善。2年前癥狀加重，不能站立及步行來(lái)我院神經(jīng)內(nèi)科住院診治。基因檢測(cè)示“TTR基因有1個(gè)雜合變異。診斷為“淀粉樣周?chē)窠?jīng)病變”。半年前出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，下肢水腫加重入我院心內(nèi)科。心臟彩超提示雙心房增大，左室壁明顯增厚且節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，少量心包積液（圖4）。結(jié)合患者臨床癥狀以及基因檢測(cè)結(jié)果，初步診斷為 ATTR-CA（遺傳型），血尿蛋白電泳、免疫球蛋白輕鏈定量及免疫固定電泳檢測(cè)陰性排除AL-CA，同時(shí)焦磷酸鹽心肌顯像（⁹⁹Tc^m -PYP核素顯像）結(jié)果為3級(jí)強(qiáng)陽(yáng)性（圖5），最終確診為遺傳型ATTR-CA。

圖4? 病例2的心臟彩超? ?

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?圖5? 病例2的99Tcm -PYP核素顯像

目前對(duì)心衰認(rèn)知水平的不斷加深與檢查手段和工具的不斷進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)應(yīng)對(duì)心衰的病因進(jìn)行追查，除了高血壓、冠心病、瓣膜病、先心病等常見(jiàn)病因外，一些罕見(jiàn)的浸潤(rùn)性心肌病如ATTR-CA也是引起心衰的重要原因。

ATTR-CA的主要臨床表現(xiàn)包括：65歲及以上射血分?jǐn)?shù)≥40%的心衰，左心室無(wú)擴(kuò)大伴原因不明的左心室肥厚；超聲心動(dòng)圖示左心室肥厚而心電圖無(wú)QRS高電壓表現(xiàn)；肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高；老年人低壓差、低流速的主動(dòng)脈瓣狹窄，伴右心室肥厚；因低血壓（特別是體位性低血壓）不耐受血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和/或β受體阻滯劑；多發(fā)周?chē)窠?jīng)病變，特別是伴有自主神經(jīng)功能異常（不明原因腹瀉、便秘、早飽，尿潴留、尿失禁等）；老年人雙側(cè)腕管綜合征和/或腰椎管狹窄；反復(fù)雙眼白內(nèi)障。出現(xiàn)上述ATTR?CA“警示征”，應(yīng)考慮到該病的可能，需要啟動(dòng)下一步診斷檢查（如血尿蛋白電泳、免疫球蛋白輕鏈定量、免疫固定電泳；心臟磁共振；焦磷酸鹽心肌顯像；心內(nèi)膜心肌活檢等）。

由于ATTR-CA缺乏特異性的臨床癥狀，且不同表型的心外特征也有所差異，使得該類(lèi)患者常常難以被發(fā)現(xiàn)，目前全國(guó)診斷明確的遺傳/突變型ATTR-CA僅400例左右，野生型ATTR-CA不足60例。診斷后中位生存期不足3年，疾病晚期預(yù)后差。為提高ATTR-CA的診斷率，幫助更多“淀粉人”早發(fā)現(xiàn)早治療，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科聯(lián)合超聲醫(yī)學(xué)科、核醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液科、放射科等多個(gè)科室組成了特發(fā)性心肌病診療MDT團(tuán)隊(duì)，通過(guò)心電圖、心臟彩超、血尿游離輕鏈、蛋白電泳、核素PYP顯像、心臟核磁等手段進(jìn)行篩查。截止到3月底，在心內(nèi)科與MDT科室的共同努力下，有7例ATTR-CA患者被診斷，位居華南地區(qū)前列。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院是華南心血管專(zhuān)科聯(lián)盟和廣東省特發(fā)性心肌病診療協(xié)作組的成員單位，在與牽頭單位的交流學(xué)習(xí)與自身不斷探索下，致力于疑難罕見(jiàn)心肌病與心血管危重癥的診斷和治療，隨著多例ATTR-CA患者的成功診斷，標(biāo)志著我院在罕見(jiàn)心肌病診斷與多學(xué)科合作診療邁上新的臺(tái)階。

ATTR-CA作為一種多器官多系統(tǒng)受累的浸潤(rùn)性心肌病，因缺乏特異性臨床表現(xiàn)和有效治療手段，目前對(duì)于該病的識(shí)別與診斷依然具有挑戰(zhàn)，誤診或漏診嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存率?，F(xiàn)有治療藥物僅能穩(wěn)定TTR四聚體，防止或延遲淀粉樣物質(zhì)的進(jìn)一步沉積，尚不能清除已經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白從而改善對(duì)臟器功能的損害，因此ATTR?CA的早診早治至關(guān)重要。ATTR-CA雖然屬于罕見(jiàn)病，但隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)及重視程度增加，相信未來(lái)將有越來(lái)越多的ATTR-CA患者得到及時(shí)有效的診斷和治療，中山三院將持續(xù)關(guān)注高危人群的篩查，通過(guò)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善患者預(yù)后，“讓罕見(jiàn)被看見(jiàn)”。

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